[发明专利]一种ATX抑制剂Ziritaxestat的合成方法

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种ATX抑制剂Ziritaxestat的合成方法，具体涉及一种基于吡啶并咪唑母核的ATX抑制剂Ziritaxestat的制备方法，还涉及制备该抑制剂的中间体的合成方法。该方法涉及八步反应，首先经环合反应、酯水解、Curtius重排、甲基化、脱苄基保护、再经N‑芳烃化、Buchwald–Hartwig偶联、N‑烷基化得到终产物Ziritaxestat。本发明为Ziritaxestat全新的合成方法，整个反应所需原料廉价易得，避免使用氰化钠及异腈等剧毒试剂，反应条件温和，操作简便易行，适于规模化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种ATX抑制剂Ziritaxestat的合成方法，具体涉及一种基于吡啶并咪唑母核的ATX抑制剂Ziritaxestat的制备方法，还涉及制备该抑制剂的中间体的合成方法。

背景技术

Ziritaxestat(GLPG-1690,9),分子式为：C₃₀H₃₃FN₈O₂S，精确分子量为：588.24。Ziritaxestat是一种咪唑并嘧啶类化合物，该药主要通过选择性的与Autotaxin(ATX)结合，抑制ATX水解磷酸键(溶血磷脂胆碱LPC→溶血磷脂酸LPA)的功能，降低LPA的组织浓度，达到改善或抑制纤维化疾病的效果，目前处于临床III期阶段。其结构式为：

目前，有关Ziritaxestat制备方法的参考文献包括：文献(J.Med.Chem.2017,60,3580-3590)、(J.Med.Chem.2017,60,17,7371-7392)，专利WO2014202458A1、WO2014139882A1。国内尚无针对该药物的合成工艺研究。这些参考文献中提供的Ziritaxestat的制备方法中，其核心在于咪唑并吡啶母核的构建，所采用的均是氨基嘧啶、丙醛、含氰基(异腈)底物的三组分环合策略。第一种环合方式是以1为起始原料，首先与丙醛、苯并三唑在甲苯中发生反应，随后加入乙醇及剧毒的氰化钾，最终环合得到6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(b3)。该环合策略由于引入了剧毒的氰化钾，使得反应本身的危险性剧增，极不利于劳动生产；并且该步环合反应收率仅为29％(总收率10.96％)，更加使得其不适于工业生产。第二种环合策略同样以1和丙醛为起始原料，在无水氯化镁催化下，通过引入剧毒的1,1,3,3-四甲基丁基异腈(c1)于正丁醇溶剂中发生三组分反应得到6-溴-2-乙基-8-甲基-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(c2)。通过第二种环合策略的缺点有以下两点：首先，所用到的异腈中间体c1为剧毒物质，不利于工业生产操作，并且其价格较为昂贵，若想实现大量工业生产，则整条路线的造价将成倍增加；其次，整条路线中将涉及三次脱保护反应，不太符合反应的原子经济性原则。基于以上分析，本发明设计了新的合成路线。

发明内容

本发明的目的是克服上述路线中原料毒性大、生产成本高等显著问题，通过二组分环合策略得到吡啶并咪唑母核，进而发生Curtius重排并脱除苄氧羰基保护得到关键中间体6-溴-2-乙基-N，8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(6)，提供一种反应条件更温和、后处理更简单高效、成本更低和路线可行性更强的Ziritaxestat的制备方法。

为实现本发明的目的，本发明以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶(1)及2-溴代丙酰乙酸乙酯(a1)为起始原料，并对反应底物、溶剂、催化剂、试剂、反应时间、反应温度以及后处理纯化方法进行了筛选和优化，成功找到了操作方便、选择性高、收率高、后处理简单、适合工业生产的合成方法。

本发明的合成路线如下：

其中，