[发明专利]一种米诺磷酸中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种米诺磷酸中间体的制备方法，该方法以化合物I‑1原料，在催化剂溴化亚铜和缚酸剂叔丁醇钾作用下与化合物I‑2反应制得中间体I‑3，中间体I‑3经氢氧化钠水解得到中间体1‑4，中间体1‑4经氧化亚铜脱羧基后制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体。与现有技术相比，本发明具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高(三步收率高达80％)和利于工业化生产的优势。

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，涉及米诺磷酸中间体，尤其是涉及一种米诺磷酸中间体的制备方法。

背景技术

米诺膦酸(Minodronic acid)是由日本山之内制药与小野药品工业株式会社联合研发的第三代氮杂双膦酸(Bisphosphonates，BPs)药物。2009年4月7日首次在日本上市。

米诺膦酸是第三代氮杂双膦酸药物，靶点选择性强，治疗骨质疏松症疗效确切，不良反应少。业内专家均看好其上市后的市场前景，开发该药在国内上市可以为广大的骨质疏松患者提供良好的治疗选择并创造巨大的社会经济价值。米诺膦酸化学结构如下所示。

米诺膦酸的制备方法已有较多文献(如：中国医药工业杂志2004,35(4):193-194；中国专利CN104725422A、CN106831873A)报道，其中较常见的合成方法为如下路线。中间体2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸(I)与三氯化磷、亚磷酸在适当溶剂中反应制得目标产物米诺膦酸。

其中化合物I为米诺膦酸的关键中间体。

文献Journal of Medicinal Chemistry,1969,12(1):122-126报道了一条以咪唑并[1,2-a]吡啶(1)为原料，与低聚甲醛和二甲胺盐酸盐反应得到3-[(N,N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶(2)，与卤代烷反应形成季铵盐3，经氰基取代得到中间体4后直接在碱性条件下水解得到中间体I。该方法以咪唑并吡啶环(1)为起始原料，经四步反应制得关键中间体I，该方法使用了剧毒的氰化钠作为氰化试剂，对环境和操作人员劳动保护带来隐患，不利于产业化生产。

专利CN101531681A以丁二酸单乙酯酰氯(5)为原料经还原制得中间体6，随后经溴代反应制得3-溴-4-羰基丁酸乙酯(7)，7与2-氨基吡啶(8)在碱性条件下环合制得2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(9)，9在酸性条件下水解酯基后制得中间体I。该路线采用丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代、环合、水解四步反应制得关键中间体I。整条路线收率较低，路线中涉及到-80℃低温反应和柱层析纯化操作，不利于工业化放大生产。

专利JP2000336064路线以乙酰乙酸乙酯作起始原料，经末端溴代后制得中间体4-溴乙酰乙酸乙酯(11)，11跟2-氨基吡啶8在NaHCO₃存在下环合制得2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(9)，9在酸性条件下水解酯基后制得中间体I。该方法使用大量液溴，环合过程收率低，且环合过程生成位置异构2-[咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]乙酸，在后续难以除去。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种米诺磷酸中间体的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种米诺磷酸中间体的制备方法，该方法以化合物I-1原料，在催化剂溴化亚铜和缚酸剂叔丁醇钾作用下与化合物I-2反应制得中间体I-3，中间体I-3经氢氧化钠水解得到中间体1-4，中间体1-4经氧化亚铜脱羧基后制得中间体I，即为所述的米诺磷酸中间体，其中：

化合物I-1的化学结构式为：