[发明专利]一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法包括如下步骤：在酸的存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到如式A所示的化合物即可。本发明的制备方法反应条件温和，产物收率高，纯度高。

技术领域

本发明涉及一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体。

背景技术

六氢喹啉二酮类化合物是合成分泌酶抑制剂的关键中间体之一。目前其制备方法主要有两种。

文献Journal of Heterocyclic Chemistry(1985,22,11,1503)报道的方法如下：

该反应用环己二酮和N,N-二甲酰胺二甲缩醛进行缩合反应，然后该缩合产物和氰基乙酰胺反应得到喹啉环酮中间体，再水解氰基到酸，最后在高温下，铜粉催化下于喹啉中脱羧得到六氢喹啉二酮。该方法前三步反应很容易进行，但是最后一步脱羧反应需要200度以上的高温，反应还会产生大量副产物，由于产品溶解性很差，和副产物的分离极其困难。

文献Chemistry of Heterocyclic Compounds(1991,vol 27,71)报道的方法如下：

该方法同样用环己二酮和N,N-二甲酰胺二甲缩醛进行缩合反应，然后该缩合产物和二甲基乙酰胺二甲缩酮反应，然后在盐酸作用下水解关环，最后和醋酸铵反应得到六氢喹啉二酮。该方法虽然不用经过高温脱羧反应，但是原料二甲基乙酰胺二甲缩酮价格昂贵，另外第三步水解收率也不高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中六氢喹啉二酮类化合物的制备方法存在制备条件苛刻、收率低和纯化困难等缺陷，而提供了一种六氢喹啉二酮类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法反应条件温和，产物收率高，纯度高。

本发明提供了一种如式I所示的化合物，

其中，R为H或Me。

本发明还提供了一种如式A所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在酸的存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到如式A所示的化合物即可；

其中，R为H或Me。

所述的酸可为本领域进行此类反应的常规用酸，优选为无机酸，更优选为盐酸和/或硫酸。所述的盐酸优选为2.0～8.0mol/L的盐酸水溶液，例如，4.0mol/L的盐酸水溶液。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式I所示的化合物的摩尔比值为2.0～10.0，例如，4.0。

所述的水解反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为100度至120度。

所述的水解反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式I所示的化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间优选1.0～10.0小时。

所述的水解反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选在所述的水解反应结束后，不经后处理直接进行下一步。

所述的如式A所示的化合物的制备方法，其还可包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将环己二酮类化合物与醛基丙酸甲酯进行如下所示的缩合反应，得到如式I所示的化合物即可；

所述的缩合反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酮类溶剂，更优选为丙酮。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与环己二酮类化合物的体积摩尔比为1.0～5.0L/mol，例如，2.0L/mol。