[发明专利]西他列汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种西他列汀中间体的制备方法。本发明的西他列汀中间体的制备方法包括以下步骤：溶剂中，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式4所示的化合物即可。该制备方法收率高，且避免使用易爆试剂和三氯氧磷，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种席卷全球的慢性非传染性疾病，据IDF官网最近更新的 2017年全球糖尿病概览评估，全球约4.25亿人患有糖尿病，20-79岁成年人中糖尿病的患病率为8.8％.2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～ 40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。

磷酸西他列汀片，是一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，是DPP-4抑制剂类药物中首种获批准的药物。西他列汀的化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]- 5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物。

3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物5)是合成西他列汀的关键中间体。目前文献中公开的化合物5的制备方法主要有以下几种：

默克公司最初的化合物5的合成采用了J.Org.Chem.1962,27,3243-3248 中的路线，从易得的原料出发共有4步反应。该路线缺点较多，第一步反应产物比较危险，在水中较难纯化，且起始物料并不稳定，整条路线的收率不高，故该路线在后期被其它路线替代。

另一条路线(Org.Lett.,Vol.7,No.6,2005)是目前应用最广泛的中间体 5的合成路线，原料便宜易得，各步收率均较高，没有苛刻的反应条件，原本是一条较为理想的路线。自从国家对环保要求提高以后，由于三氯氧磷对水体的污染非常严重，导致该试剂在一些化工园区被禁用，而该工艺也随之被叫停。

WO2004103276中成功的用四氟化硼三甲醚替换了三氯氧磷，避免了对环境的污染，但是路线步骤过长，四氟化硼三甲醚价格非常高，限制了该路线的应用。

CN101973997成功的用Lawesson试剂替换了三氯氧磷，避免了对环境的污染，但是Lawesson试剂不但价格非常高，而且异味极大，后处理也非常不方便，导致该路线基本没有应用价值。

CN105017260中使用“一锅煮”的方法进行中间体5合成，收率较高，但仍然使用了易制爆的危险化学品水合肼，且在制备过程中需要使用分水器进行除水操作，制备工艺复杂，难以实现工业化生产。

综上所述，制备中间体5的现有技术中均存在使用易制爆或易造成环境污染的试剂，或是所用试剂价格昂贵、收率低等不适合工业化生产等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中西他列汀中间制备方法中，收率低、所用的试剂易爆、易造成环境污染或者价格昂贵，不适合工业化生产的缺陷，而提供了一种西他列汀中间体的制备方法。该方法中各步骤收率高，且避免使用易爆试剂和三氯氧磷，适合工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题的。