[发明专利]一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法

说明书

提供一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，制备出的产品外观成形较好，服用时起效较快，具有良好的顺应性，提高了生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种以他达拉非为活性成分的治疗男性勃起功能障碍的冻干口腔崩解片及其制备方法。本发明还涉及普鲁兰多糖在制备含他达拉非的冻干口腔崩解片中的用途。

背景技术

勃起功能障碍（Erectile dysfunction，ED）是指不能达到或维持勃起足以进行满意的性生活。ED的治疗目前仍主要应用口服药物治疗。西地那非（Sildenafil）、伐地那非（Vardenafil）和他达拉非（Tadalafil）是其中研究较多的也是目前已上市的抗ED治疗的3种一线药物。其中他达拉非化学结构式如下：

他达拉非（Tadalafil），商品名希爱力（Cialis），为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5），用于治疗男性勃起功能障碍（ED），于2002年10月首先在欧盟上市。2003年11月23日经FDA批准上市,也是FDA批准的第三个用于抗ED的新药。

他达拉非2013年进口到国内，是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，国内已上市剂型均为普通压制片剂，规格分别为2.5mg、5mg、10mg、20mg。

目前上市他达拉非制剂为传统的普通压制片剂，根据“希爱力”片剂说明书，对于大多数患者，该制剂一般在性活动前按需口服，其说明书中载明药代动力学显示：单次口服给药后，他达拉非在30分钟-6小时（中位时间2小时）达到最大观测血浆浓度（C_max），在中国的临床试验数据显示:10mg的他达拉非片T_max^a=3h（1-4）（a表示平均值，括号内为范围，以下皆同），20mg的他达拉非片T_max^a=4h（0.5-4），该数据可表明，市售希爱力片剂具有溶散时限较长、溶出度不是很理想的问题，以及人体对他达拉非吸收速度的限制，他达拉非往往在服药2个小时以后才能达到给药效果，而对于ED患者往往在短时间内（1小时或半小时甚至更短）需要起效的病患来讲存在困难。此外，传统片剂也存在口服需水、顺应性低等问题。

同时，他达拉非属于一种长效的PDE-5抑制剂。市售希爱力说明书已有表明：在健康受试者口服他达拉非平均清除率2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能，与西地那非不同的是，他达拉非的吸收率和吸收程度不受食物的影响，能够长时间保持较高的血药浓度，缺点是服用后不及西地那非起效较快。

起效快对于一些ED的患者有重要的意义，例如现在普通片剂的起效时间是45分钟到1个小时，患者使用不太方便。基于这种情况，在本领域内，有必要改善他达拉非现有制剂的不足，研究一种速释的给药制剂，人体能够快速吸收，达到起效快的特点，同时服用方便。

虽然他达拉非在治疗ED患者的过程中不良反应较少，但长时间治疗依旧会出现明显的不良反应，包括头痛、肌肉疼痛、背部疼痛和鼻腔充血，鉴于他达拉非水溶性差，口服给药生物利用度低，因此研究开发新剂型和新的给药途径，提高其生物利用度，降低长期用药的毒副作用，具有重要的临床意义。

CN103191075、CN104352461、CN104274417分别公开了一种他达拉非的口腔速释的制剂、具体剂型包括口崩片、咀嚼片。但该专利提供的三种剂型的实施方式，无论是哪种剂型，通过其药代动力学参数的对比表可知：实施例口崩片T_max（h）=4（1.0-4.0），市售希爱力片剂T_max（h）=3（1.0-4.0），P＞0.05，T_max与市售希爱力片剂没有显著差异，没有达到起效迅速的作用。