[发明专利]生物素与葡萄糖共同修饰的乳腺癌靶向脂质体的制备和应用

说明书

本发明公开了一类新型脂质材料，用于实现乳腺癌靶向药物的传递。所述的新型脂质材料以赖氨酸为连接基团，分别与胆甾部分、生物素部分和葡萄糖部分连接。可利用该新型脂质材料中的生物素和葡萄糖分别与乳腺癌细胞表面高表达的生物素转运体（SMVT）和葡萄糖转运体（GLUT1）之间的亲和力，实现对乳腺癌的双重靶向功能，发挥更强的乳腺癌靶向治疗作用。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的乳腺癌靶向性，拥有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有乳腺癌靶向药物传递的功能，包括该材料的制备与表征，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

据2018年癌症数据统计，对于女性而言，三种最常见的癌症是乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌，其中，仅乳腺癌就占女性所有新诊断出的癌症的30％。乳腺癌是高度异质性的全身性疾病，具有较高的发病率和致死率。

本发明涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有乳腺癌靶向药物传递的功能，包括该材料的制备与表征，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。

纳米药物在治疗乳腺癌方面具有广阔前景。目前，纳米药物（如Doxil^®和Abraxane^®）已广泛用于乳腺癌辅助治疗。但是，这些纳米药物只能通过高通透性和滞留效应（EPR效应）被动地富集在肿瘤部位，并且最初被设计为广谱抗癌剂，而不是专门用于乳腺癌治疗。因此，它们对乳腺癌的治疗效果几乎不能令人满意。因此，寻找新的靶向药物递送系统（TDDS）是当前乳腺癌治疗研究的重点。

作为药物载体，纳米材料在癌症治疗中具有许多优势，例如易于表面修饰，可调节的粒径和表面电荷，高孔隙率和较大的比表面积等。目前，胶束、白蛋白、金纳米粒等多种TDDS已被用于乳腺癌的治疗。在这些纳米载体中，脂质体被认为是最成熟的TDDS，其具有与细胞膜相似的生物结构，良好的生物相容性和安全性。

纳米载体的表面配体功能化直接影响TDDS的靶向能力，长期以来一直将其视为靶向效率的关键因素。迄今为止，许多类型的配体（如环状RGD、叶酸、生物素、透明质酸、人表皮受体2、半乳糖、甘草甜素和双膦酸酯）已被用于靶向肿瘤的药物递送系统中。其中，生物素是人或任何哺乳动物细胞无法合成的小分子水溶性维生素，具有结构简单、官能团单一、位阻较小、表面易于修饰等优点。目前，已证明钠依赖性的多种维生素转运蛋白（SMVT）是生物素的主要转运蛋白。据报道，SMVT在几种侵袭性癌症细胞系包括乳腺癌细胞（MCF-7、4T1、JC、MMT06056）中过度表达，而在正常细胞中则表达较低。因此，将生物素用于靶向乳腺癌具有明显优势。

此外，Warburg效应提出在低氧条件下肿瘤细胞更倾向于糖酵解分解葡萄糖获能。乳腺肿瘤扩张需要大量的能量，这导致乳腺肿瘤细胞表面常过表达葡萄糖转运体（GLUTs）以摄取更多的葡萄糖来满足其能量需求。GLUTs共有14种亚型，而转运葡萄糖的主要是GLUT1。因此，葡萄糖也能作为靶向乳腺癌的配体。

目前已有生物素或葡萄糖单一修饰纳米载药系统用于乳腺癌靶向治疗的报道。但无生物素与葡萄糖双重修饰的乳腺癌靶向脂质体的相关研究。生物素或葡萄糖单一修饰的纳米载药系统虽然能在一定程度上改善乳腺癌靶向性，促进药物在肿瘤的蓄积，但是单一特异性配体修饰的纳米载药系统大多只能借助于一种转运体被肿瘤细胞识别，而细胞表面过表达的转运体也会出现饱和现象，所以这种提高仍然有限。

发明内容