[发明专利]一种硫酸阿米卡星化合物

说明书

本发明公开了一种硫酸阿米卡星化合物，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在6.3°，13.0°，14.3°，17.2°，18.2°，20.0°，22.7°，23.7°，25.9°，27.5°，29.2°处显示出特征衍射峰。本发明制备的硫酸阿米卡星化合物具有稳定性好、纯度高、杂质少的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，用药安全性和有效性高，大大降低了不良反应的发生率，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸阿米卡星化合物及制备方法。

背景技术

硫酸阿米卡星是半合成氨基糖苷类抗生素，化学名：O-3-氨基-3-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→4)-O-[6-氨基-6-脱氧-α-D-葡吡喃糖基-(1→6)]-N³-(4-氨基-2-羟基-1-氧代丁基)-2-脱氧-L-链霉胺硫酸盐，分子式：C₂₂H₄₃N₅O₁₃·2H₂SO₄，分子量为781.76，结构式如下所示，

硫酸阿米卡星是一种广谱抗生素，对多种细菌均有较强的抗菌能力。自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。临床适用于铜绿假单胞菌及部分其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于硫酸阿米卡星对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。

专利CN201710147361提供了一种阿米卡星的合成方法，首先制备卡那霉素A的部分硅烷化保护产物；然后将其与PHBA在DCC作用下脱水，得到酰化产物；酰化产物经水解、腈解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。该发明的合成方法不再使用NOP，去掉了其它专利报道的酯化合成活性酯步骤，大幅降低对职工健康的损害；而且生产过程产生的固体废弃物可大幅减少，产品收率提高，适合工业化生产。

专利CN200910042293提供了一种阿米卡星的分离提纯方法，是采用连续色谱分离系统技术，使用弱酸性阳离子交换树脂对阿米卡星原料液进行连续色谱分离。原料液经过连续色谱分离系统，将整个流程30个分离小单元分为四个区域：吸附区、水洗区、解析区、再生区，取代现有的固定床分离设备，将原有的固定床中的吸附、水洗、解析、再生等整个工序整合在圆盘传送式逆流连续色谱分离系统内，使阿米卡星得到更有效的分离提纯，并降低了生产成本，简化生了产工艺，缩短了生产周期，减少了污染、提高了总收率。

专利CN201410427822提供了一种阿米卡星的合成方法，以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸为直接酰化反应原料，4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三氮唑(HOBT)为催化剂，二环已基碳化二亚胺为缩合剂，将甲硅烷基卡那霉素A直接酰化反应得酰化产物，然后经酸解、肼解得到阿米卡星。该方法不再进行单独制备酰化用活性酯的生产操作，简化了操作步骤和生产设备；直接酰化反应不再使用用于制备活性酯的N-羟基-邻苯二甲酰亚胺，降低了生产成本；通过优化酰化反应条件，提高了酰化反应的选择性，保证了合成收率，降低了杂质含量。

专利CN201510554115公开了一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法。该发明在硫酸阿米卡星中加入抗氧剂、络合剂、注射水。生产工艺简单，成本低，解决了硫酸阿米卡星注射液不能满足终端灭菌的问题，弥补了现有技术的不足，适用于现代化生产。

现有制备工艺较以往制备工艺相比，溶剂消耗、环境影响、产品收率等方面已有一定程度的改善和提高，但市场中的硫酸阿米卡星原料药依然存在纯度低，杂质含量大等问题，为解决上述问题，制备一种具有良好纯度、杂质含量低、且性质稳定的硫酸阿米卡星化合物及其制剂尤为重要。