[发明专利]萘酰亚胺苯并咪唑类化合物及其应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开了如式II所示的萘酰亚胺苯并咪唑类化合物及其应用，该化合物具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及萘酰亚胺苯并咪唑类化合物及其应用。

背景技术

环状亚胺类化合物因其在抗微生物尤其是抗细菌领域广泛的潜在应用而备受关注。萘酰亚胺是一类具有强疏水性和大共轭体系的环状亚胺，可通过π-π堆积等非共价键作用力与生命体系中的多种活性靶点发生相互作用，而呈现出广阔的生物活性，如抗癌、抗菌、抗锥虫和止痛等。迄今为止，已有许多萘酰亚胺类化合物应用于抗肿瘤领域，一些衍生物如氨萘非特和依利奈法德等已进入临床试验，主要是通过嵌入脱氧核糖核酸(DNA)以发挥抗肿瘤作用。由于其在抗肿瘤领域所获得的瞩目成就，无数工作致力于萘酰亚胺类化合物在其它医药领域的研究。近来，萘酰亚胺类衍生物作为抗微生物剂在抗菌、抗真菌和抗病毒方面的研究日渐活跃，特别是在抗细菌和抗真菌方面研究最为广泛，已有多种具有潜在生物活性的衍生物正在开发研究中。鉴于杂环化合物在药物设计及合成中的重要作用，大量研究表明在萘酰亚胺骨架上引入含氮杂环有利于调节理化性质，提高生物活性，如含哌嗪基的萘酰亚胺化合物可有效抑制大肠杆菌和铜绿假单孢菌的生长，与参考药物环丙沙星相当。

苯并咪唑环具有与嘌呤类似的结构，能够有效抑制细菌内核酸或蛋白质的合成，从而杀死或抑制细菌生长。近年来，有研究将苯并咪唑环引入萘酰亚胺结构中，以期获得具有显著抗微生物活性的药物先导分子，但遗憾的是，尚未发现抗微生物活性优异的化合物。因此，非常有必要继续开展针对萘酰亚胺苯并咪唑类化合物的研究。

发明内容

本发明第一方面提供了一种结构新颖的萘酰亚胺苯并咪唑类化合物及其制备方法。

本发明第二方面提供了上述萘酰亚胺苯并咪唑类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。

为达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

具有式(II)所示结构的萘酰亚胺苯并咪唑类化合物：

其中，R为氟、氯、溴或碘。

优选地，R为2-氟或3,4-二氯。

一种制备上述萘酰亚胺苯并咪唑类化合物的方法，包括：

在有机溶剂中，在碱存在的条件下，式(I)所示的4-溴-1,8-萘酰亚胺与式(IV)所示的化合物发生反应，制得式(II)所示的萘酰亚胺苯并咪唑类化合物；反应方程式如下：

优选地，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯中的一种或几种。

优选地，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

优选地，反应温度为60～90℃。

进一步地，待反应结束后除去有机溶剂，残留物经柱层析分离，干燥，得到式(II)所示的萘酰亚胺苯并咪唑类化合物。

优选地，所述柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为20:1的二氯甲烷与丙酮的混合物。

上述萘酰亚胺苯并咪唑类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。

优选地：