[发明专利]卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂

说明书

本发明涉及卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂，具体涉及卡巴他赛弱碱性衍生物的合成和包含该衍生物的脂质体制剂及其在药物递送系统中的应用，属医药技术领域。所述的卡巴他赛弱碱性衍生物是将卡巴他赛与弱碱性中间体通过酯键连接，酯键可以利用体内酯酶的作用进行断裂，释放出活性药物。其结构通式如下：其中，连接基为C₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基或苯基；[N]为N‑甲基哌嗪基、哌啶基、4‑(1‑哌啶基)哌啶基、吗啉基、四氢吡咯基或其它叔胺结构。本发明卡巴他赛弱碱性衍生物可以制备成脂质体制剂。该脂质体制剂具有载药量高、包封率高、稳定性好等特点。注射给药后，可大大提高药物在体内的循环时间，增加药物在肿瘤部位的蓄积量，提高抗肿瘤效果和耐受剂量。。

【技术领域】

本发明涉及卡巴他赛弱碱性衍生物及其制剂，具体涉及卡巴他赛弱碱性衍生 物的合成和包含该衍生物的脂质体制剂及其在药物递送系统中的应用，属医药技 术领域。

【背景技术】

卡巴他赛(Cabazitaxel,CTX)为新一代紫衫烷类微管蛋白结合剂。与紫杉醇 和多西他赛相比，由于7位和10位羟基的甲基化，使得卡巴他赛对和肿瘤耐药 密切相关的P-糖蛋白亲和力较低，减少了药物的外排，因此可以更好的克服多 药耐药性这一缺陷。2010年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准由法 国赛诺菲-万安特公司生产的卡巴他赛注射剂(商品名)与泼尼松联合使 用，用于激素抵抗性前列腺癌的治疗。然而，制剂中的吐温80引起了辅料相关 的毒副作用，严重限制了药物的临床应用。为了改善卡巴他赛注射液的不足之处， 需要对其核心分子进行重新设计，并选择合适的制剂以提高临床应用的潜力。

脂质体具有和生物细胞膜类似的磷脂双分子层结构，可以包裹药物使其与周 围组织隔离，并且通过控制药物的释放以降低药物的刺激性。和其他制剂相比， 脂质体制剂具有良好的生物相容性，通过对磷脂进行PEG修饰，可赋予脂质体 长循环的功能，显著延长药物在体内的循环时间，从而使纳米尺寸的脂质体依靠 肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)穿过肿瘤血管达到肿瘤部位，间接提高 肿瘤的靶向性，增加药物在肿瘤部位的摄取，减少药物在正常组织处的释放，达 到“减毒、增效”的效果。

目前临床上市的脂质体制剂多数采用主动载药方式对药物进行包封。和被动 载药法相比，主动载药法具有载药量高、包封率高、制剂稳定性好等特点，同时 由于药物被包封于脂质体内水相中，避免了药物在体循环过程中发生泄漏。主动 载药法通常需要药物和内水相的捕获剂发生更稳定的结合，使存在于外水相中的 分子态的药物在一定条件下通过跨膜驱动力进入脂质体内水相并使其稳定存在。 卡巴他赛为电中性化合物，不具有弱酸性或弱碱性，需要将药物进行弱碱性修饰， 利用主动载药法使药物稳定的包封于脂质体的内水相中。通过EPR效应，将纳 米尺寸的脂质体制剂靶向至肿瘤部位后释放被包封的卡巴他赛衍生物，该衍生物 经体内酯酶水解后可重新释放活性药物。

【发明内容】

为了克服现有的卡巴他赛注射剂存在的不足之处，本发明设计了一种卡巴他 赛弱碱性衍生物，并将该衍生物制备成卡巴他赛衍生物脂质体，通过对药物进行 包封，得到高载药量、高包封率、稳定性好的纳米脂质体制剂。

本发明的目的是对卡巴他赛进行弱碱化修饰，并制备成脂质体纳米药物递送 系统，赋予其在血液中的长循环特性，以进行抗肿瘤研究。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明所述的卡巴他赛弱碱性衍生物是将卡巴他赛与弱碱性中间体通过酯 键连接，酯键可以利用体内酯酶的作用进行断裂，释放出活性药物。其结构通式 如下：

其中，

连接基为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或苯基；