[发明专利]一种3-氧代-1,3-二双键-C15-膦酸酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种角黄素的重要中间体3‑氧代‑1,3‑二双键‑C15‑膦酸酯。现有角黄素中间体3‑氧代‑1,3‑二双键‑C15‑膦酸酯在合成过程中难度大，且污染严重。本发明提供了一种新的中间体，其合成步骤为：由3‑氧代环柠檬醛制得3‑（4‑甲氧基‑3‑甲基‑1,3‑丁二烯基）‑2,4,4‑三甲基环己烯‑2‑酮；再由3‑（4‑甲氧基‑3‑甲基‑1,3‑丁二烯基）‑2,4,4‑三甲基环己烯‑2‑酮制得2‑甲基‑4‑(2,6,6‑三甲基‑3‑氧代环己烯‑1‑基)‑3‑丁烯醛；最后由2‑甲基‑4‑(2,6,6‑三甲基‑3‑氧代环己烯‑1‑基)‑3‑丁烯醛与偕二膦酸酯缩合制得目标产物。本工艺以3‑氧代环柠檬醛为原料只需三步即可得到目标产物，摈弃了三苯基膦盐及氯代亚磷酸二乙酯等毒性大、难处理的原料。

技术领域

本发明涉及一种3-氧代-1,3-二双键-C15-膦酸酯的制备方法，属于角黄素制备领域。

背景技术

目前，自然界中存在的类胡萝卜素大约有700余种，能工业化生产的大约有十余种，而角黄素就是其中一员。角黄素具有出色的自由基清除和抗氧化能力，在抗衰老、降血脂和抗肿瘤等方面有重要用途，广泛应用于食品、化工、医药和饲料等行业，具有很高的经济价值。

角黄素常见的制备路线是用α-紫罗兰酮为原料，经反应得到C15-三苯基膦盐，再与十碳双醛缩合得角黄素。但是这种方法用到了毒性大的三苯基膦，且最后一步反应中产生毒性同样很大的三苯基氧膦，影响最终产品质量。

除了上述制备角黄素的路线，为了避免使用三苯基膦盐，James等人报道了由炔醇为原料反应得丙二烯膦酸二乙酯，再还原得2,4-二双键-C15-膦酸酯，最后与十碳双醛缩合制得角黄素的制备路线。但是James等人提出的角黄素制备路线中使用的试剂氯代亚磷酸二乙酯腐蚀性强，不易制备，遇水分解产生酸雾，且中间体丙二烯膦酸酯部分还原收率较低，整条路线难以工业化。在合成角黄素时，主要的在于中间体的制备。

为了解决现有技术在合成角黄素的过程中存在缺陷，提供一个毒性小、污染小并且可工业化的技术方案，本发明希望提出一种新型中间体的制备路线，即一种3-氧代-1,3-二双键-C15-膦酸酯的制备方法。

发明内容

本发明为了解决现有技术在合成角黄素的过程中存在的缺陷，本发明提供的一种3-氧代-1,3-二双键-C15-膦酸酯的制备方法的技术方案如下：

一种3-氧代-1,3-二双键-C15-膦酸酯的制备方法，包括以下步骤：

(i)在有机溶剂和强碱存在下，并且使用惰性气体对反应体系进行保护，对C4-膦酸酯(3)进行解离反应，反应温度为-30℃-15℃，所述强碱摩尔用量为C4-膦酸酯摩尔用量的1.0-1.2倍；随后加入3-氧代-环柠檬醛(2)，通过Wittig-Horner反应得到C14-烯醇醚(4)，反应温度为-15-10℃，且所述3-氧代-环柠檬醛(2)摩尔用量为C4-膦酸酯(3)摩尔用量的0.9-1.1倍；

(ii)在氮气的保护下，将C14-烯醇醚(4)、酸催化剂、水及均相催化剂混合，在25-45℃下进行水解，得到3-氧代-C14-醛(5)的粗品，所述酸催化剂的用量为C14-烯醇醚(4)的5-10％(质量)，水的用量为C14-烯醇醚(4)的1-3倍(质量)，均相溶剂的加入量为C14-烯醇醚(4)的5-10倍量(质量)；水解完毕后，使用碳酸氢钠水溶液将反应体系的pH值调至7，再减压蒸出水溶剂，然后使用有机溶剂对水溶剂中的3-氧代-C14-醛(5)进行萃取，最后对萃取溶液进行蒸干处理，得到3-氧代-C14-醛(5)；