[发明专利]喹啉类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及喹啉类化合物的制备方法，其中，喹啉类化合物具有式(I)所示结构，制备方法包括以下步骤：提供式(I‑1)所示结构的化合物；使式(I‑1)所示结构的化合物和3，4‑二氟‑硝基苯进行反应，制得式(I)所示结构的喹啉类化合物；上述喹啉类化合物的制备方法生产安全性高，且成本低，适宜大型工业生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及喹啉类化合物的制备方法。

背景技术

肿瘤的治疗一直是世界性难题，恶性肿瘤成为第一死亡原因。药物治疗在恶性肿瘤的三疗法中占重要位置。从目前整体趋势来看，靶向药物治疗和免疫疗法的杀瘤阵容正在不断的扩大，未来它们将成为抗瘤战线的中坚力量。靶向药物在对人体细胞伤害降到最低的情况下，通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，能精准地追踪到靶点并对其发起进攻，阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导，以抑制肿瘤的生长和增殖。

而取代喹啉化合物已经被证明具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，可以抑制VEGF、HGF或Axl等受体信号响应，同时作用于多个靶点，从而产生协同效应，毒副作用较低且能减小疾病的耐药性，达到更好治高增值性疾病的治疗效果，被广泛用于制备靶向药物。特别是，7-氧喹啉系列衍生物，例如4-(2-氟-4-硝基苯基)-7-羟基喹啉是酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药物甲苯磺酸宁格替尼、卡博替尼苹果酸盐、盐酸安洛替尼等的重要组成结构。但是传统的4-(2-氟-4-硝基苯基)-7-羟基喹啉的合成方法，步骤比较繁琐，工艺成本高，且反应步骤中需要使用三氯氧磷，生产安全性低。

发明内容

基于此，有必要提供一种步骤简单，无需使用三氯氧磷的喹啉类化合物的制备方法。

一种喹啉类化合物的制备方法，所述喹啉类化合物具有式(I)所示结构，所述制备方法包括以下步骤：

提供式(I-1)所示结构的化合物；

使式(I-1)所示结构的化合物和3，4-二氟-硝基苯进行反应，制得式(I)所示结构的喹啉类化合物；

其中，M表示羟基保护基。

在其中一实施例中，M为苄基。

在其中一实施例中，使式(I-1)所示结构的化合物和3，4-二氟-硝基苯进行反应的步骤包括以下步骤：

将式(I-1)所示结构的化合物和3，4-二氟-硝基苯，在碱和溶剂的作用，于温度为30-110℃的条件下，进行反应，反应完成后分离，制得所述式(I)所示结构的喹啉类化合物。

在其中一实施例中，反应完成后所述分离的步骤包括以下步骤：

反应完成后降温至30℃以下加入水，有固体析出，过滤，获得固体，加入乙醇，在40℃-70℃的条件下搅拌，再缓慢降温至30℃以下，过滤，过滤，获得固体，并干燥。

在其中一实施例中，所述溶剂选自：丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)和二氧六环中的一种或多种；和/或

所述碱选自：N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、杂氮二环(DBU)、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。

在其中一实施例中，所述式(I-1)所示结构的化合物由以下步骤制备而成：

提供式(I-2)所示结构的化合物；

使式(I-2)所示结构的化合物进行关环反应，制得式(I-1)所示结构的化合物；

其中，R₁和R₂各自独立地为C_1-3烷基。