[发明专利]双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种双氯芬酸钠中间体1‑(2,6‑二氯苯基)二氢吲哚‑2‑酮的合成方法，包括如下步骤：在相转移催化剂存在下，将N‑苯基‑N‑(2,6‑二氯苯基)‑氯乙酰胺与路易斯酸进行傅克反应，制备得到双氯芬酸钠中间体1‑(2,6‑二氯苯基)二氢吲哚‑2‑酮。本发明在傅克反应中加入相转移催化剂，能够使得N‑苯基‑N‑(2,6‑二氯苯基)‑氯乙酰胺与路易斯酸更好地进行结合，从而在较低的温度下就可以进行傅克反应，由原来的150～160℃降低到60℃～80℃左右，节约了能源消耗，减少了生产中操作的危险性，提高了1‑(2,6‑二氯苯基)二氢吲哚‑2‑酮和双氯芬酸钠的纯度。

技术领域

本发明是关于非甾体抗炎药的合成工艺，特别是关于一种双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法。

背景技术

双氯芬酸钠即双氯灭痛(DiclofenacSodium，DS)为第3代非甾体抗炎药，化学名为：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠。双氯芬酸钠在国外首先于1974年上市，国内于1985年合成，并相继在国内许多药厂生产，临床用于消炎、镇痛、解热和抗风湿等。双氯芬酸钠其消炎、解热作用比吲哚美辛强2-2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，其在同类药物中具有疗效好、副作用小、长期应用无积蓄性等优点，1995年已在120多个国家和地区应用，是世界畅销药之一。

尽管如此，双氯芬酸钠仍有胃肠道刺激作用，普遍认为其药理效应与抑制前列腺素合成有关，它是环氧化酶的强抑制剂，可减少前列腺素、前列腺环素及血栓素产物的合成，而环氧化酶及前列腺素通过抑制胃酸分泌，帮助形成胃粘膜屏障，从而对胃粘膜具有保护作用，为了更好的发挥其药效，减少副作用，人们从合成工艺改变、改造剂型等方面进研究。

目前，双氯芬酸钠的合成路线是以2,6-二氯二苯胺为起始原料，在氯乙酰氯的作用下生成N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)氯乙酰胺，N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)氯乙酰胺在无水三氯化铝作用发生傅克反应生成1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，氢氧化钠存在下水解即得双氯芬酸钠成品。但是，现有合成双氯芬酸钠工艺中，其傅克反应温度过高，为150-160℃，反应物不易分散，所得双氯芬酸钠纯度较低。

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法，其能够使得傅克反应温度大幅度降低，并提高了双氯芬酸钠的纯度。

为实现上述目的，本发明提供了双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮的合成方法，包括如下步骤：在相转移催化剂存在下，将如下式(I)所示的N-苯基-N-(2,6-二氯苯基)-氯乙酰胺与路易斯酸进行傅克反应，制备得到如下式(II)所示的双氯芬酸钠中间体1-(2,6-二氯苯基)二氢吲哚-2-酮，

在本发明的一实施方式中，上述相转移催化剂选自N-烷基卤化铵、聚乙二醇中的一种或多种。

在本发明的一实施方式中，上述N-烷基卤化铵选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵中的一种或多种。

在本发明的一实施方式中，上述N-烷基卤化铵是四丁基溴化铵。

在本发明的一实施方式中，上述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000中的一种或多种。

在本发明的一实施方式中，上述聚乙二醇是聚乙二醇400。

在本发明的一实施方式中，上述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟化硼中的一种或多种；优选的，所述路易斯酸是三氯化铝。