[发明专利]一种具有缓释靶向可示踪的复合载药微球及制备方法和用途

说明书

本发明提供一种具有缓释靶向可示踪的复合载药微球及其制备方法和用途，包括以下步骤：制备电喷溶液：将水溶性量子点与蛋白药物的偶联物放入溶有PLGA的一定浓度的有机溶液中，在冰浴的条件下超声波处理，使量子点与蛋白药物的偶联物与PLGA的溶液混合均匀，得到电喷溶液；制备微球：将所述电喷溶液置于静电发生装置上，利用静电喷雾工艺制备具有缓释靶向可示踪的复合载药微球；本发明所述制备方法是在无乳化剂、无交联剂等添加剂的条件下实现一步法制备复合物载药微球，实现蛋白类药物的在载药和释药过程中保持高活性与高稳定性；操作简单，易于实现产业化。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有缓释靶向可示踪的复合载药微球及制备方法和用途。

背景技术

非小细胞肺癌是目前发病率比较高的一种恶性肿瘤，具有非常高的死亡率，危害着人们的生命安全。随着对癌细胞及其增殖途径的日益了解，市场上出现的抗癌药物的数量已显着增加。然而，由于它们在水溶液中的溶解性差，许多可用的和新药(即生物制药分类系统(BCS)II类成分)常常无法显示出显着的治疗效果。因此，利用药物递送系统的主要目的之一是寻找解决方案，以改善这些药物的溶解度，增强其生物利用度，增加细胞靶向功能。然而，常规方法如乳液/溶剂蒸发，喷雾干燥和超临界抗溶剂合成具有受控形态和复杂的微/纳米结构的微粒的能力仍然不确定。实际上，传统的颗粒制备技术在生产用于药物递送目的的均一尺寸的微粒方面面临挑战。此外，在制造过程中，与有机溶剂的长时间接触以及在使试剂溶解的溶液上的高剪切应力会加速生物分子(例如蛋白质和DNA)的变性。例如，在喷雾干燥中，大量生产细颗粒和窄的尺寸范围分布仍然是有待解决的难题。电喷雾技术是一种用于将聚合物溶液制备成微纳米颗粒或纤维状材料的方法，该方法可以一步生产具有高单分散性的聚合物微球，并且粒径和表面形态可控。该技术已在材料科学，组织工程及其他相关领域中广泛用于某些药物载体的制备。许多传统的蛋白质药物是具有大分子量的亲水性药物，其在体内不稳定且昂贵。同时，静电喷雾也有一些缺点。静电喷涂过程受许多参数影响，例如溶液粘度和喷涂工艺。此外，对物理和化学环境敏感的活性药物，如蛋白质和细胞因子，当与载体聚合物溶液混合时往往会腐烂并丧失其生物学活性。

重组人内皮抑素(rhES)是一种具有抗肿瘤活性的药物。临床研究表明，重组人内皮抑素(rhES)是一种抗肿瘤药物，可通过成功抑制血管内皮细胞的增殖和新血管形成来显着改善肺癌的化学治疗。rhES仅作为普通注射剂出售。与rhES药物的使用相关的问题包括选择性低，心脏毒性低，剂型稳定性相对差，体内循环时间短和易于降解等，这些问题导致其频繁给药。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是最常用的可生物降解聚合物之一，通常通过丙交酯和乙交酯的开环共聚反应合成。由于其良好的生物相容性，出色的安全性和可调节的体内生物降解速度，PLGA已被FDA批准为有效的药物输送载体和用于组织工程的支架。基于PLGA的颗粒已被用作FDA批准的15种以上小分子药物的载体，将PLGA配制成微米颗粒，既具有可生物降解的聚合物又具有微型化的输送载体的优点。由于rhES的蛋白质性质，该药物还容易受到剧烈条件和添加剂的影响。rhES制剂往往会导致其蛋白质活性下降，从而导致药物功效下降，同时，由于外部水相的泄漏，药物可能会突然释放。目前，药物靶向作用还主要通过组织分布和放射性同位素标记方法来评估。但是这些检测方法有一定的失误，例如不能排除对处死动物的应激反应的影响，准确性低和放射性低，这不利于长期研究。另外，传统的荧光成像材料灵敏度低，容易受到动物自发荧光的干扰，这会降低评估的准确性。

目前在临床前评估药物疗效和安全性研究中使用的非侵入性成像技术主要是放射性标记的示踪剂，但是这种方法麻烦且耗时。