[发明专利]一种奥利司他杂质F及其制备方法和用途

权利要求书

1.奥利司他杂质F，化学名称为N-甲酰基-L-亮氨酸-(3S,4R,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯，其结构式如式(I)：

2.如权利要求1所述奥利司他杂质F的制备方法，包括如下步骤：

1)将如式(II)所示的奥利司他关键中间体β-内酯在碱、水和有机溶剂搅拌溶解后加热进行开环反应，得到产物式(III)；

2)将步骤1)所得产物式(III)在酸性物质催化作用下合环反应，得到产物式(IV)；

3)将步骤2)所得产物式(IV)与N-甲酰基-L亮氨酸(V)在三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下发生Mitsunobu反应，得到式(I)奥利司他杂质F；

3.如权利要求2所述奥利司他杂质F的制备方法，其中，步骤1)中所述的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中一种或多种，优选地，为氢氧化钠和碳酸钠中一种或两种混合物；

可选地，所述开环反应所用到的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇和1,4-二氧化六环中一种或多种，优选地，为四氢呋喃和乙醇中一种或两种的混合物；

可选地，所述式(II)奥利司他关键中间体β-内酯与碱的反应摩尔比为1：(1～10)，优选1：(2～8)；

可选地，所述加热及开环反应的温度控制在10～100℃，优选30～80℃；

可选地，所述开环反应的反应时间为1～10小时，优选2～8小时；

可选地，所述碱用量与水用量的质量比1：(1～5)，优选1：(2～4)；

可选地，所述式(II)奥利司他关键中间体β-内酯与有机溶剂质量比为1：(1～50)，优选1：(5～15)。

4.如权利要求2或3所述奥利司他杂质F的制备方法，其中，步骤2)中所述的酸性物质是硫酸、盐酸、醋酸和对甲苯磺酸中一种或多种，优选地，为盐酸和对甲苯磺酸中的一种或两种的混合物；

可选地，所述合环反应是在有机溶剂2中进行的，所述有机溶剂2为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中一种或多种，优选地，为甲苯和二氯甲烷中一种或两种的混合物；

可选地，所述产物式(III)与酸性物质的反应摩尔比为1：(1～2.5)，优选1：(1.2～2)；

可选地，所述合环反应的温度控制在0～50℃，优选10～40℃；

所述合环反应的反应时间为1～5小时，优选2～4小时；

可选地，所述产物式(III)与有机溶剂2的质量比为1：(1～50)，优选1：(5～20)。

5.如权利要求2或3所述奥利司他杂质F的制备方法，其中，步骤3)中所述Mitsunobu反应是在有机溶剂3存在下进行的，所述有机溶剂3为四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种，优选地，为四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或两种的混合物；

可选地，所述产物式(IV)与三苯基膦的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)；

可选地，所述产物式(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸(V)的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)；

可选地，所述产物式(IV)与偶氮二甲酸二异丙酯的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)；

可选地，所述Mitsunobu反应的反应温度控制在-30～40℃，优选-20～30℃；

可选地，所述Mitsunobu反应的反应时间为5～24小时，优选8～15小时；

可选地，所述产物式(IV)与有机溶剂3的质量比为1：(1～5)，优选1：(2～4)。

6.如权利要求1中所述的奥利司他杂质F作为奥利司他原料药或奥利司他制剂的质量研究中对照品的用途。