[发明专利]一种奥利司他杂质F及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了奥利司他杂质F及其制备方法和用途。本发明所公开的制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大量合成，为奥利司他杂质的定性及定量分析提供对照品，从而为奥利司他原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及N-甲酰基-L-亮氨酸-(3S,4R,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯(奥利司他杂质F)及其制备方法和用途。

背景技术

随着社会经济的发展和人们物质生活水平提高，饮食结构的不合理，因此患有肥胖症的人数越来越多，由于肥胖可能诱发或加重糖尿病、脂肪肝、心血管系统疾病等，因此肥胖已成为严重危害人类健康的疾病之一。由瑞士罗氏公司研发的减肥药奥利司他(Orlistat)是一种非全身作用的、长效和强效的特异性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制剂。它在胆汁的参与下，与胃肠道脂肪酶形成无活性的中间体，对酶产生不可逆抑制，从而削弱脂肪的消化和吸收，使肠道内持续处于油相状态，使胆固醇隔离出来并经粪便排泄，达到减轻患者体重的目的。研究表明，该药物在长期控制肥胖患者体重的同时，还能降低患者的高血脂、高血压和高血糖等肥胖相关疾病的发病率。奥利司他具有全身吸收少、重复用药无积蓄作用、血药浓度低、无耐受等优点，其不良反应主要是胃肠道反应。

奥利司他于1999年4月23日由美国FDA首个批准上市用于治疗肥胖症的非处方减肥药，商品名为赛尼可(Xenical)，已在全球100多个国家上市，由于该品种具有较高的安全性，上市以来得到患者广泛然可，具有较高的市场前景。

在制备奥利司他过程中，药物中会产生某些工艺杂质，这类杂质的存在会极大地影响用药安全，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应药品质量分析方法，对原料药及相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了奥利司他杂质F，化学名称为N-甲酰基-L-亮氨酸-(3S,4R,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯，英文名称为N-formyl-L-leucine-(3S,4R,6R)-3-hexyl-2-oxygen-6-undecyl tetrahydro-2H-pyranate，具体如式(I)所示：

另一方面，本发明提供了上述奥利司他杂质F的的制备方法，包括如下步骤：

1)将如式(II)所示的奥利司他关键中间体β-内酯(化学名称为(3S,4S)-3-己基-4-[2-(R)-羟基-十三烷基]-氧杂环丁-2-酮)在碱、水和有机溶剂搅拌溶解后加热进行开环反应，得到产物式(III)(化学名称为(2S,3S,5R)-2-己基-3,5-二氢-2H-十六烷酸)；

2)将步骤1)所得产物式(III)在酸性物质催化作用下合环反应，得到产物式(IV)；

3)将步骤2)所得产物式(IV)(化学名称为(3S,4S,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯)与N-甲酰基-L亮氨酸(V)在三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下发生Mitsunobu反应，得到式(I)奥利司他杂质F；