[发明专利]一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属药物制备技术领域，具体涉及一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其在制备肿瘤药物中的应用，本发明公开的凝胶药物缓释制剂主要由凝胶载体材料、有效量的疏水改性吉西他滨衍生物和溶媒组成；通过利用长脂肪酸链对吉西他滨分子进行修饰，再通过PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶载体包载，利用药物与聚合物载体的疏水相互作用实现药物在凝胶载体中的缓慢释放，提高药物利用率，取得长效化疗效果的同时，将其与放疗联用，能够实现一次注射、持续化疗及多次放疗增敏的目的，因此，本发明公开的凝胶药物缓释制剂适于推广与应用。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种基于疏水改性吉西他滨前药的长效放疗增敏的凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用。

背景技术

癌症可以说是全球第一大疾病，危害各国人民的生命健康，临床上癌症的治疗方式仍以手术切术、化疗和放疗为主。而临床证明，单一的化疗或放疗往往不能达到最佳的疗效，反而具有较大的毒副作用。寻求高效的联合治疗方式已成为当下的研究热点，因为联合疗法不仅能够提高疗效，同时也能降低药物或辐射剂量，减少毒副作用。

吉西他滨是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，一种强效的化疗药物，临床上对多种实体瘤具有抵抗作用，如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞性肺癌等等，更是治疗胰腺癌的“金标准”。吉西他滨的抗肿瘤机制取决于其在体内的一系列的磷酸化过程，吉西他滨三磷酸盐能够并入细胞的DNA链中，终止DNA的合成，导致细胞凋亡，从而杀死肿瘤细胞。然而，进入细胞后，超过90％的吉西他滨会被脱氧胞苷脱氨酶快速脱氨而失活，因此吉西他滨的体内半衰期极短，不超过15分钟。为了保证药效，临床上往往需要重复高剂量注射(1000mg/m²，每周进行一次30分钟的静脉灌输，连续7周)，因而带来了严重的毒副作用，同时也会引起吉西他滨的药物抵抗。此外，临床证明，吉西他滨也是一种强效的放疗增敏剂，与放疗联用可显著改善肿瘤的治疗效果，其放疗增敏机制与吉西他滨二磷酸盐抑制脱氧腺苷三磷酸的合成以及吉西他滨导致的细胞再分配进入早S期有关。对吉西他滨进行疏水链修饰能够显著延长其血浆半衰期，同时利用胶束包载，改变其细胞内吞方式，大大增加细胞内吞量，从而有效解决吉西他滨的药物抵抗问题。

此外，长效缓释制剂已经进行了数十年的深入研究，其能够降低给药频率、减少副作用，维持血药水平平稳，提高患者顺应性等优点。PEG/聚酯热致水凝胶是一类具有良好生物相容性和注射微创性的药物长效缓释载体。其在低温下处于可流动的溶胶状态，药物可通过简单的物理混合进行负载，随温度的升高发生溶胶-凝胶转变形成物理水凝胶。这一便利的药物包裹过程几乎可实现药物100％的负载。

吉西他滨是一种亲水性的小分子，如若简单的混合到PEG/聚酯水凝胶体系中将会由于药物的快速扩散导致其初期的暴释，不但降低药物的生物利用度，而且无法取得长效的抗肿瘤效果。然而，对吉西他滨进行脂肪酸疏水链修饰，得到吉西他滨脂肪酸衍生物，大大提高了其疏水性，利用PEG/聚酯水凝胶包载后，该药物与聚合物载体之间发生疏水相互作用，从而有效地降低药物早期的暴释，通过药物的缓慢扩散及凝胶降解实现缓慢持续释放的效果。通过调节聚合物的组成、药物修饰的疏水链长度与载药量等可以调控药物的释放动力学，实现按照需求来设计药物的缓释周期。进一步，该凝胶药物缓释制剂与放疗联用，具有长期放疗增敏作用，可实现单次注射，长期化疗，多次放疗增敏的效果，提高抗肿瘤疗效的同时，也减少了化放疗的剂量，提高药物利用率，降低了毒副作用，改善病人的用药顺应性。

发明内容

本发明公开提供了一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂，针对吉西他滨体内半衰期短这一固有的问题，提出对其进行疏水改性，利用长脂肪酸链对吉西他滨分子进行修饰，再通过PEG/聚酯嵌段共聚物热致水凝胶载体包载，利用药物与聚合物载体的疏水相互作用实现药物在凝胶载体中的缓慢释放，提高药物利用率，取得长效化疗效果的同时，与放疗联用，实现一次注射，持续化疗，多次放疗增敏的目的。为实现本发明的目的，具体方案为：