[发明专利]一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法

说明书

本发明提供了二丙基丙二酸(丙戊酸钠合成中间体)及其相关杂质的检测方法，这种方法也可以用于丙戊酸钠中二丙基丙二酸(A)的检测。它是采用高效液相色谱仪(HPLC)进行测定的，其具体操作步骤如下：(1)取待测样品，制成供试品溶液；(2)取供试品溶液，采用仪器检测。本发明能将二丙基丙二酸(A)及其杂质(B、C、D、E、F、G)进行有效分离与快速测定，也能将丙戊酸钠及其合成中间体二丙基丙二酸进行有效分离与快速测定，可被广泛应用于二丙基丙二酸的质量控制以及丙戊酸钠的质量评价。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法。

背景技术

二丙基丙二酸是一种医药中间体，常出现在丙戊酸钠原料药的制备工艺中。丙戊酸钠(又称为2-丙基戊酸钠，二丙基乙酸钠)为一种饱和脂肪酸钠盐。1963年，法国人Meurier首次证实此化合物具有抗癫痫药效。目前，丙戊酸钠广泛用于各型癫痫、失神性发作、强直-阵挛性发作、一些难治性癫痫及躁狂症、抑郁症等临床治疗。

现有技术报导的丙戊酸钠合成路线主要以丙二酸二甲酯(或者丙二酸二乙酯)与溴正丙烷为起始原料，经烃化、水解，制备得到关键中间体二丙基丙二酸，再脱羧得到丙戊酸，最后成盐得到丙戊酸钠(宗智慧等.长春师范大学学报，2016，35(08)：64-67；吴长增等.化学工程师，2015，29(08)：10-12)。但是在烃化、水解过程中，因为副反应的存在，除了得到二丙基丙二酸外，还会生成一系列与之结构类似的化合物，即工艺杂质。工艺杂质的存在会严重影响二丙基丙二酸的质量，并对后续丙戊酸钠的质量构成潜在威胁。对中间体步骤的杂质进行有效分离测定，对提高工艺水平，提升药物质量有着重大意义。

目前，没有关于二丙基丙二酸中杂质检测方法的公开报道。发明人在对工艺反应机理进行深入分析的基础上，结合实际样品检测到的杂质情况，确定了二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2，2-二丙基丙二酸二乙酯(G)等化合物，作为二丙基丙二酸中已知结构类的杂质。通过大量的方法参数筛选实验，得到了一种HPLC方法，此方法采用了独特填料技术的液相色谱柱，结合流动相梯度洗脱，可以有效检测二丙基丙二酸的相关工艺杂质，具有耗时短，灵敏度高，一次性定量多个杂质等优势。同时，经研究发现，本方法也可用于丙戊酸钠中二丙基丙二酸等杂质的测定，进一步拓展了方法用途。

发明内容

为解决丙戊酸钠中间体二丙基丙二酸工艺评估与质量控制问题，本发明提供了一种二丙基丙二酸相关杂质的检测方法。

方法如下：

它是采用高效液相色谱仪进行测定的，其具体操作步骤如下：

(1)取待测样品，制成供试品溶液；

(2)取供试品溶液，采用高效液相色谱仪检测，色谱条件如下：

色谱柱：经基团修饰的十八烷基硅烷键合核壳硅胶为填充剂；

检测波长：200～220nm；

流动相组成：流动相A：磷酸盐溶液，流动相B：乙腈；

采用梯度洗脱：

进一步地，杂质为二丙基丙二酸单乙酯(B)、二丙基丙二酸单甲酯(C)、丙基丙二酸单乙酯(D)、丙基丙二酸单甲酯(E)、丙基丙二酸(F)和2，2-二丙基丙二酸二乙酯(G)，化学结构如下：

进一步地，步骤(2)中，所述色谱柱采用核壳硅胶键合技术，优选为色谱柱填料颗粒的粒径为1.7～5um的色谱柱，更优选为InfinityLab poroshell 120SB-AQ，Shim-packGIST C18-AQ，InertSystain AQ-C18中的一种。