[发明专利]黄体酮骈吡嗪酰胺化合物及其制备方法与抗癌应用

说明书

本发明公开了一类黄体酮骈吡嗪酰胺化合物及其制备方法与抗癌应用。所涉及的化合物结构通式如式(I)所示。所公开的制备方法为通过Boc氨基保护、成酰胺、脱Boc反应得到氨基酸分子片段3a‑o；通过黄体酮C‑20羰基保护、A环C‑4位双甲基引入、C‑2氧化，合成含2,3‑邻二羰基的中间物6；最后利用氨基酸片段的二氨基与甾体A环邻二羰基构建吡嗪环，得到目标分子。本发明提供的黄体酮骈吡嗪酰胺化合物对乳腺癌、肝癌和前列腺癌均具抑制活性，尤其对前列腺癌细胞抑制活性更为显著。

技术领域

本发明涉及一类黄体酮骈吡嗪酰胺化合物，及其在制备抗前列腺癌药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类健康。根据Freddie Bray等人于2018年9月在全球领先期刊《CA:A Cancer Journal for Clinicians》发表的最新全球癌症统计数据显示2018年全球新增1810万癌症病例，其中970万癌症患者死亡。预计到2020年，全世界每年将新发生2000万例肿瘤，其中1400万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中国家。因此，发现新结构类型、新作用机制、高活性且低毒副作用的抗癌药物已成为当务之急。

发明内容

发明人发现了一类黄体酮骈吡嗪酰胺化合物，并且研究发现其具有抗癌细胞活性。

基于此，本发明提供了一类黄体酮骈吡嗪酰胺化合物，该化合物的结构通式如式(I)所示：

其中：

R₁为氟原子、氯原子、甲基或甲氧基取代的苯基或者环己胺基、β-苯乙胺基或非取代苯基。

具体的，本发明化合物结构选择以下结构式之一：

本发明同时提供上述化合物在药学上可接受的盐或溶剂。

本发明还提供了上述化合物的制备方法。为此，本发明所提供的制备方法包括：

1)以DL-二氨基丙酸盐酸盐为原料，依次进行Boc氨基保护、成酰胺、脱Boc反应得到氨基酸分子片段3a-o；

2)以黄体酮为原料，依次通过C-20羰基保护、A环C-4位双甲基引入、C-2氧化，合成含2,3-邻二羰基的中间体6；

3)利用氨基酸片段的二氨基与中间体6的A环邻二羰基构建吡嗪环。

同时，本发明提供了一种制备本发明化合物的中间体之一，该中间体的结构式如式(Ⅱ)所示：

本发明还提供一种制备本发明化合物的中间体之二，该中间体的结构式如式(Ⅲ)所示：

其中：R₁为氟原子、氯原子、甲基或甲氧基取代的苯基或者环己胺基、β-苯乙胺基或非取代苯基。

具体，上述式(Ⅲ)中间体结构选择以下结构式之一：

本发明提供的黄体酮骈吡嗪酰胺化合物对乳腺癌、肝癌和前列腺癌具有一定的抑制活性，尤其是对前列腺细胞具有显著的抑制活性，明显高于抗其他肿瘤细胞的活性，且优于阳性对照5-氟尿嘧啶。

本发明制备方法优势在于制备过程更加容易、更加高效。通过两分子片段构建吡嗪环获得最终目标分子，相比传统路线的将大位阻苯胺基团引入甾体骨架中，反应更加容易；两种分子片段(化合物3a-o，关键中间体6)各自的合成中，均不涉及色谱柱分离，更加高效。

附图说明