[发明专利]β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法

说明书

本发明公开了一种β‑酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法。所述方法通过在有机溶剂中加入底物α位无取代β‑酮酸酯衍生物、一氟甲基化试剂一氟碘甲烷以及氟化铯，在40℃～60℃下搅拌反应，反应结束后分离得到氧上一氟甲基化的烯酸化合物。本发明工艺操作简单，无金属催化，无还原剂，条件温和易控制，是一种α位无取代β‑酮酸酯类化合物氧上高选择性、高产率一氟甲基化的合成方法。

技术领域

本发明涉及一种α位无取代β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法，属于有机化学合成技术领域。

背景技术

氟化有机化合物中的氟或氟化部分可以显著提高母体分子的亲脂性、代谢稳定性和生物利用度，已广泛用于药物和农用化学品。在所有氟化官能团中，一氟甲基(CH2F)因其广泛存在于许多生物活性分子中，可以模拟生物活性分子中经常遇到的CH3和CH2OH基团，因此被用于合成许多药物分子，如氟喹酮(治疗麻痹药)、氟替卡松(抗炎药)和七氟烷(麻醉剂)，其结构式如下：

β-酮酸酯类化合物的酮-烯醇互变异构导致一氟甲基化的高选择性成为研究热点。从一氟甲氧基化反应的发展历史来看，一氟甲氧基的引入方法属于间接方法，即使用一氟甲基化试剂对氧原子原子进行烷基化的方法。然而受含氧底物种类不同，一氟甲基化试剂不同，极大地限制了官能团的引入范围。

胡金波等发现在碱的作用下，氟氯甲烷和酚生成一氟甲基产物，对于富电子芳环(1-萘酚)或缺电子芳环(2,4-二氯苯酚)同样适用，合成路线如下：

但上述方法采用的一氟甲基化试剂CH₂FCl为气体，气体状态的试剂不便于使用，同时存在气体与溶剂溶解性等问题；这种方法可以进行O-CH₂F化，但对反应底物限制较大，仅能用于上述酚类衍生物底物(Zhang W,Zhu L,Hu J.Electrophilic monofluoromethylation of O-,S-,and N-nucleophiles with chlorofluoromethane[J].Tetrahedron,2007,63(43):10569-10575.)。

Olah课题组研发了一种一氟甲基化试剂——S-一氟甲基一双苯基锍鎓四氟硼酸盐，该试剂可与咪唑、苯酚等亲核性底物发生反应生成相应的一氟甲基产物。这种O-CH₂F方法步骤较为繁琐，并且反应底物限制较大，仅能用于上述的几类底物(Prakash G K S,Ledneczki I,Chacko S,et al.Direct Electrophilic Monofluoromethylation[J].Organic Letters,2008,10(4):557-560.)，S-一氟甲基一双苯基锍鎓四氟硼酸盐合成路线如下：

Norio Shibata课题组开发了一种新型的一氟甲基化试剂单氟甲基亚砜盐，用于亲电单氟甲基化反应。在α位有取代基的β-酮酸酯的烷基化反应中，试剂中的CH₂F阳离子对于氧原子表现独特的固有偏好，成为了烯醇盐高选择性O-CH₂F稀有实例(选择性80％)，为制药和农用化学工业相关的一氟甲基醚提供了新的合成途径。但这种O-CH₂F方法不仅步骤繁琐，制备困难，还存在对底物β-酮酸酯α位有取代基的限制问题(Nomura Y,Tokunaga E,Shibata N.Inherent Oxygen Preference in Enolate Monofluoromethylation and aSynthetic Entry to Monofluoromethyl Ethers[J].Angewandte Chemie,2011,123(8):1925-1929.)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种α位无取代β-酮酸酯类化合物氧上高选择性一氟甲基化的方法。

实现本发明目的的技术方案如下：