[发明专利]一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法

权利要求书

1.一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

1)在碱存在条件下，2,4-二氯苯甲醛与硝基甲烷发生硝醇缩合消去反应，得到化合物3；

2)将步骤1)得到的化合物3进行还原反应，得到化合物4；

3)化合物4与氨基保护试剂进行氨基保护反应，得到化合物5；

4)化合物5与多聚甲醛进行环合反应，得到化合物6；

5)化合物6经脱保护反应，得到化合物7，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉；

在上述的合成方法中，化合物5、化合物6中的取代基R为氨基保护基，任选地，为乙酰基、三氟乙酰基、苄基、三苯甲基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、或叔丁氧羰基；优选地，R为乙酰基、或三氟乙酰基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1)中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺中的一种或多种；优选地，选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和三乙胺中的一种或多种；

任选地，步骤1)的所述硝醇缩合反应在有机溶剂1中进行；所述有机溶剂1选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选地，选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种；

任选地，所述步骤1)中的所述硝醇缩合消去反应的反应温度为10℃～140℃；优选地，反应温度为80℃～120℃；

任选地，步骤1)中2,4-二氯苯甲醛:硝基甲烷:碱的摩尔比为1:(1.1～5.0):(1.2～3.0)，优选地，为1:(1.5～2.5):(1.2～2.0)。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2)中的还原反应在还原剂存在下进行；这里，所述的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢气/钯碳体系中的一种或多种；优选地，为氢化铝锂、或硼氢化锂；

任选地，步骤2)所述还原反应是在有机溶剂2中进行的，所述有机溶剂2选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃、或1,4-二氧六环；

任选地，步骤2)中还原反应的反应温度为-30℃～100℃；优选地，为-10℃～10℃；

任选地，步骤2)中化合物3与还原剂的摩尔比为1:(1.5～4.0)，优选为1:(2.0～3.0)。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤3)中的所述氨基保护反应在碱2存在下进行；这里，所述的碱2选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和三乙胺中的一种；

任选地，步骤3)是在溶剂3中进行的，所述溶剂3选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水、乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃中的一种；

任选地，步骤3)中氨基保护反应的反应温度为0℃～80℃；优选为0℃～30℃；

任选地，步骤3)中化合物4:氨基保护试剂:碱2的摩尔比为1:(1.0～3.0):(1.5～5.0)，优选为1:(1.1～1.5):(2.0～3.0)。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤4)中的环合反应在溶剂4存在下进行；这里，所述溶剂4选自冰醋酸、甲酸、三氟乙酸中的一种或多种；

任选地，步骤4)的环合反应是在酸中进行的，所述酸选自硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸中的一种或多种；优选硫酸；

任选地，步骤4)中环合反应的反应温度为0℃至50℃；优选地，为10℃～30℃；

任选地，步骤4)中化合物5:多聚甲醛:酸的摩尔比为1:(2.0～10.0):(5.0～30.0)，优选为1:(3.0～6.0):(10.0～20.0)。