[发明专利]一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法

说明书

本发明公开了一种立他司特中间体5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的合成方法，该方法包括：以2,4‑二氯苯甲醛为起始物料，通过硝醇缩合消去、还原、氨基保护、环合、脱保护等反应得到5,7‑二氯‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。该合成方法不仅避免了使用昂贵原料，而且工艺路线简单、原料易得、条件温和、生产成本有效降低，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及医药化工技术，尤其涉及一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法。

背景技术

立他司特lifitegrast是由SAR code Bioscience设计开发的用于治疗干眼病的药物。2016年7月11日FDA批准该药上市并用于眼泪的数量不足或者质量差导致的眼部干燥的综合症，是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂，可以通过阻断细胞间黏附分子-1和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原-1之间的结合起效。其他类似药物只有环孢素，在不久的将来其临床应用会更加广泛。

结构式如下：

5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉是立他司特的一种重要中间体，其结构式如下：

已经报道的该中间体的制备方法有以下两种：

方法一(专利：CN201380048592.8)：

此方法以3,5-二氯苯甲醛为起始原料，在乙醇中和二乙氧基乙胺发生醛胺缩合反应以94％的收率得到化合物B。然后在95～98％的浓硫酸中，控温120～125℃反应，以75％的收率得到化合物C。最后化合物C在甲醇体系中，经过二氧化铂催化氢化得到还原产物，收率86％。此合成路线虽收率较高，但起始物料3,5-二氯苯甲醛、2,2-二乙氧基乙胺价格昂贵，使用贵金属二氧化铂作为催化剂，总体成本较高，高温下使用浓硫酸以及氢化反应安全风险较高，不适宜工业化生产。

方法二(专利：US8367701)：

此方法以3,5-二氯苯甲醛为起始原料，与2-氯乙胺盐酸盐发生还原胺化反应得到N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐，收率35％。N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐在185℃，用无水氯化铝和氯化铵催化下傅克反应分子内关环得到目标化合物，收率91％。此路线虽合成路线简单，但第一步反应收率较低，总体成本较高且傅克反应温度很高，不适宜工业化生产。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明提供了一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，不仅避免了使用昂贵原料，工艺路线简单、原料易得、条件温和、生产成本有效降低，适合放大生产。

具体地说，本发明提供了一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法，该方法包括以下步骤：

1)在碱存在条件下，2,4-二氯苯甲醛与硝基甲烷发生硝醇缩合消去反应，得到化合物3；

2)将步骤1)得到的化合物3进行还原反应，得到化合物4；

3)化合物4与氨基保护试剂进行氨基保护反应，得到化合物5；

4)化合物5与多聚甲醛进行环合反应，得到化合物6；

5)化合物6经脱保护反应，得到化合物7，即5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉；