[发明专利]一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀及其制备方法

说明书

本发明公开了一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀及其制备方法，包括：（1）向注射用水中加入甘露醇，搅拌使完全溶解，然后再加入冰醋酸，搅拌均匀得溶液A；（2）向溶液A加入盐酸苯达莫司汀，搅拌使完全溶解，得溶液B，将溶液B充氮除氧气并降温至15℃以下；（3）对溶液B进行除菌过滤、灌装、冷冻干燥。本发明中，将醋酸溶液作为溶剂对盐酸苯达莫司汀进行溶解，有助于提高苯达莫司汀的稳定性；同时，溶解盐酸苯达莫司汀前对冰醋酸进行稀释，可避免醋酸浓度过高造成的盐酸苯达莫司汀分解，进一步提高药液中盐酸苯达莫司汀的稳定性，降低药液及成品中的有关物质含量。

技术领域

本发明涉及一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，主要通过烷化作用导致DNA单链及双链交联，干扰DNA的功能与合成，发挥抗肿瘤作用，在20世纪70年代在德国已广泛用于抗癌治疗。

盐酸苯达莫司汀在水中不稳定，易水解代谢为HP1(杂质D)和HP2(杂质E)。目前上市的注射用盐酸苯达莫司杂质D与杂质E的含量较高。

公开号为CN104173300A的中国专利公开了一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，该方法中最终获得的的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，乙酸体积百分比为50％-75％，这种盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，虽然增加了苯达莫司汀原料药的溶解度，但是盐酸苯达莫司汀稳定性较低，最终获得的产品有关物质增加。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中注射用盐酸苯达莫司汀制备方法获得的冻干产品有关物质含量高的上述不足，提供一种注射用盐酸苯达莫司汀的制备方法，提高盐酸苯达莫司汀的稳定性，以降低成品中有关物质含量。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种稳定的注射用盐酸苯达莫司汀制备方法，包括以下步骤：

(1)向处方量的注射用水中加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，然后再加入处方量的冰醋酸，搅拌均匀得溶液A；

(2)向溶液A加入处方量的盐酸苯达莫司汀，搅拌使完全溶解，得溶液B，将溶液B充氮除氧气并降温至15℃以下；

(3)对溶液B进行除菌过滤、灌装、冷冻干燥。

上述制备方法中，醋酸在溶液B中的浓度大于10％。本发明中，醋酸溶液作为溶剂应用于盐酸苯达莫司汀的制备方法中，相较于注射用水作为溶剂，有助于提高苯达莫司汀的稳定性；同时，在加入盐酸苯达莫司汀之前，先将冰醋酸加入甘露醇和注射用水中，对冰醋酸进行稀释，可避免醋酸浓度过高造成的盐酸苯达莫司汀分解，进一步提高药液中盐酸苯达莫司汀的稳定性，降低药液及成品中的有关物质含量。

优选的，所述溶液B中冰醋酸的体积百分比为35％～45％(即冰醋酸的体积占溶液B总体积的35％～45％)。在注射用盐酸苯达莫司汀冻干前药液(即步骤(2)中的溶液B)制备过程中，醋酸浓度过高会造成的盐酸苯达莫司汀稳定性变差，其药液有关物质含量增加，醋酸浓度过低，既有降低盐酸苯达莫司汀稳定性的风险，还会造成冻干前药液的共晶点降低，增加冻干难度。冻干前药液(即溶液B)中，醋酸浓度35％～45％的醋酸溶液，既能保持盐酸苯达莫司汀具有较高的稳定性，还能提高冻干前药液的共晶点(约-32℃左右)，降低冻干难度。更优选的，所述溶液B中冰醋酸的体积百分比优选为40％。

优选的，步骤(2)中，除氧至溶液B中的溶解氧低于0.5mg/L，并保持至灌装结束。

优选的，步骤(3)中，所述除菌过滤步骤为，将溶液B经过2道0.22μmPTFE滤芯过滤。

优选的，步骤(3)中，所述冷冻干燥的预冻温度为-45±5℃，并在预冻过程中经过两次退火操作。通过两次退货操作，可以有效解决冻干过程中的喷瓶现象。