[发明专利]甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法和用途。该甲磺酸氨氯地平一水合物为晶体，该晶体的粒度范围为D₁₀：20‑40μm，D₅₀：55‑85μm，D₉₀：95‑140μm，卡尔指数为10‑25％，休止角为15‑35°，堆密度为0.25‑0.45g/mL，纯度大于99.5％。该甲磺酸氨氯地平一水合物纯度高，且具有良好的流动性和可压性，适用于高速压片机直接压片工艺。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法和用途。

背景技术

大多数药物都是弱酸性或者弱碱性的有机小分子，在美国FDA批准上市的药物中，以盐型化合物上市的药物约占总上市药物数量的一半以上，药物与不同的酸根或碱基成盐后，不仅可以改善其一些不理想的物理化学性质(结晶性、热力学性质、吸湿性和稳定性等)，还可能提高药物的生物药剂学性质(溶解度、溶出速率和生物利用度等)。原料药的晶型、粒径和可压性等理化性质对药物特别是固体剂型药物如临床上最常用的片剂的成形性和稳定性也具有重大影响，是现代药物研发中的关键技术问题之一。

氨氯地平(Amlodipin)属于1,4-二氢吡啶类(1,4-didydropyridines,1,4-DHPs)钙离子拮抗剂，是一种特异性高、作用强、副作用低，使用方便，一日只需要服用一次的治疗高血压的药物，其全球销售额多年位居降压药物首位。由于氨氯地平游离碱化合物水溶性差，且易于吸湿和结块，不符合制剂生产的要求，因此其上市药物形式主要为与不同酸根成盐的化合物。苯磺酸氨氯地平是由美国辉瑞公司开发上市的产品，在国内商品名为络活喜。同时，其它不同酸根的成盐化合物包括马来酸盐、甲磺酸盐、L-门冬氨酸盐也已先后在国内外上市。其中特别是甲磺酸氨氯地平一水合物由于易溶于水(其溶解度是苯磺酸氨氯地平的10倍以上，是已上市氨氯地平盐类中溶解度最大的一种)，性质稳定，在空气中不易吸潮，也不容易失去结晶水，并且口服后易于吸收而具备更好的成药性和疗效，服药后个体差异更小，已在中国、欧洲等多国上市，在中国上市的产品商品名为欣络平。

中国专利申请CN1263093A公开一种甲磺酸氨氯地平一水合物及其制备方法，其成盐方法为通过氨氯地平游离碱在含水的有机溶剂(如乙酸乙酯)中，在水浴冷却条件下加入甲磺酸成盐制备甲磺酸氨氯地平一水合物。通过该方法制备甲磺酸氨氯地平一水合物由于初始阶段结晶不易析出，需要在高过饱和条件下(加入大约40％以上的甲磺酸后)才能析出，并且结晶一旦析出又容易出现暴发结晶，从而导致结晶过细和结块，且粒度分布不均匀，所得产品容易包裹杂质，影响产品的纯度，产品在干燥和放置过程中容易变色。所得产品粒度范围为D₁₀：1.0-3.0μm，D₅₀：5-15μm，D₉₀：10-40μm；卡尔指数为35-45％，休止角为40-50°，堆密度为0.20-0.30g/mL。同时，使用该制备工艺生产的原料药在生产片剂时，由于原料药粒度小、流动性差，不易与辅料混合均匀，压片剂量不准确，不适用于工业上片剂生产时使用高速旋转式压片机直接压片。