[发明专利]一种甲磺酸仑伐替尼中间体杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼中间体杂质及其制备方法，该杂质化合物具有式I所示的化学结构，且具有基毒警示结构，在甲磺酸仑乐替尼或其中间体中需要监控其含量。该杂质化合物的制备方法包括将4‑氨基‑3‑氯苯酚盐酸盐与4‑氯‑5‑甲氧基喹啉‑8‑羧酰胺加热反应制得。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及甲磺酸仑伐替尼相关杂质及其制备工艺。

背景技术

相关统计数据显示，原发性肝细胞肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，而我国则是肝癌高发国家，发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别排在第三位和第二位，每年发病约46.6万人，死亡42.2万人，发病和死亡人数均超过了全球的50%，严重威胁我国人民的身体健康。

2018年8月17日，美国FDA于批准日本卫材株式会社公司独立研发的甲磺酸仑伐替尼（LENVIMA）用于无法切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗之后，9月4日，国家药品监督管理总局也批准甲磺酸仑伐替尼在中国上市并用于相同的适应症。甲磺酸仑伐替尼（LENVIMA）是一个多靶点的药物，其是一种口服多RTK抑制剂，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK（包括血小板衍生生长因子PDGF的受体PDGFR，KIT和RET）外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）和成纤维生长因子(FGF)受体(FGFR1, FGFR2, FGFR3）的激酶活性。

根据甲磺酸仑伐替尼第一步中间体的合成工艺，甲磺酸仑伐替尼中间体的相关杂质可通过以下途径产生：

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发现和定向合成目标杂质，建立目标杂质的分析方法，对甲磺酸仑伐替尼原料药的质量进行有效控制有重要的意义。

发明内容

本发明的内容在于提供了一种合成甲磺酸仑伐替尼的中间体4-（4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺时产生的杂质B化合物，以及该杂质B化合物的一种制备方法。由于4-（4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺是制备甲磺酸仑伐替尼的关键中间体，对其质量的控制对于后续终产品（甲磺酸仑伐替尼）的质量控制相当重要，而杂质B化合物具有基因毒性警示结构，因此，对杂质B化合物的监控对于提高和保证甲磺酸仑伐替尼的质量至关重要。

在本发明的其中一个实施方案中，本发明提供了一种甲磺酸仑伐替尼中间体杂质B，即式I化合物，其化学结构式如下所示：

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在另一实施方案中，本发明提供了一种制备甲磺酸仑伐替尼杂质B（式I化合物）的方法，包括以下步骤，

a)将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐溶于极性非质子溶剂中，在无机强碱存在下搅拌反应，随后加入4-氯-5-甲氧基喹啉-8-羧酰胺加热反应；

b)反应完毕后，向溶液中滴加有机溶剂的混合液，滴加完毕后开始自然降温，降至室温后开始冰水浴降温析晶。析晶完成后开始抽滤，用有机溶剂洗涤滤饼，减压烘干即得杂质B化合物。

进一步的技术方案是：步骤a）所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜；所述无机强碱为质量分数为40~50%的氢氧化钾溶液，氢氧化钾的用量为4-氯-5-甲氧基喹啉-8-羧酰胺的2.5-3.5eq；所述加热反应温度为60-80℃，加热反应时间为12-21 h。

步骤b）中所述向反应液中滴加的有机溶剂为丙酮和纯化水体积比为1:2的混合液，用作洗涤的有机溶剂为丙酮，洗涤2-3次；所述的室温为20-30℃，冰水浴降温至0-10℃。

本发明的另一目的在于提供了一种甲磺酸仑代替尼原料药，含有甲磺酸仑伐替尼和式I化合物，所述式I化合物或其盐相对于甲磺酸仑伐替尼的含量低于60ppm，优选低于10ppm或更低。

本发明的目的还在于式I化合物或其盐用作标准品或对照品的应用。

本发明的有益结果在于：