[发明专利]一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种1‑羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法，该方法为：1‑氨基环丙基甲酸酯为原料，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成1‑羟基环丙基甲酸酯；1‑羟基环丙基甲酸酯脱去酯保护基团，得到1‑羟基环丙烷羧酸。本发明采用市售易得的1‑氨基环丙基甲酸甲酯为原料，经历2步反应即可得到1‑羟基环丙烷羧酸，通过优化反应工艺条件，使得总收率达60％‑70％。本发明反应条件温和可控，并且后处理简单，通过简单的萃取浓缩即可得到高纯度的目标产物；可操作性强，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法。

背景技术

由于许多含环丙烷亚结构单元的化合物都具有很好的生物活性，因此环丙烷在药物设计中有着非常广泛的应用，如许多杂环类药物、多肽生物药物、农业广泛应用的杀虫剂的分子中都具有环丙烷结构单元。最近几年的基酶抑制剂研发过程中，羟基环丙烷结构应用尤其频繁。然而目前1-羟基环丙烷羧酸及其衍生物的放大生产仍是一个难题。

现有合成方法是：

该路线第一步采用了金属钠做碱，第二部液溴为氧化剂，第三步，氢氧化钠为碱，四元环开环再重排为三元环，金属钠和液溴均为管制类化学原料，化学性质非常活泼且反应剧烈，三步反应的总收率在10％-20％，后处理产生较大的废溶剂废水污染，在放大生产中难以控制。

因此，寻找新的，高效且可以放大生产的合成路线非常必要。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种1-羟基环丙烷羧酸以及羧酸酯的合成方法，旨在解决现有技术中1-羟基环丙烷羧酸及其衍生物的合成方法反应条件苛刻、收率低、污染大的技术问题

本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：

一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，该方法为：

合成步骤包括：

(1)化合物1溶于硫酸的水溶液中，在亚硝酸钠和硫酸催化下反应生成化合物2；

(2)化合物2脱去保护基团R，得到化合物3；

所述R为C₁-C₄的烷基。

优选地，所述R为甲基。

优选地，所述步骤(1)的方法为：

(1-1)化合物1溶于硫酸水溶液A中，硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，冰浴降温至0-5℃，向反应液中加入亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1，15-30℃反应0.5-1小时；

(1-2)将上述反应液滴加至回流的硫酸水溶液B中，硫酸水溶液B中硫酸与化合物1的摩尔比为1.0-1.1：1；硫酸水溶液B与硫酸水溶液A的体积比为2-3：1；滴加完成后停止加热，反应完成后得到化合物2。该步骤中将硫酸水溶液A的反应液滴加至硫酸水溶液B中，是为了缩短原料和产品在反应体系中的时间，让原料加料进去后迅速反应，因为反应时间过长会导致环丙烷开环。

优选地，步骤(1-1)中亚硝酸钠溶液与硫酸水溶液A的体积比为1：3-5。

优选地，所述硫酸水溶液A和硫酸水溶液B中硫酸的摩尔浓度为0.1-1.0mol/L。

优选地，所述步骤(1)反应完成的后处理过程为：乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩有机相，得到化合物2。

优选地，所述R为甲基时，脱除甲基的方法为：化合物2溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为2-3：1；分批加入碱，碱与化合物2的摩尔比为8-12：1；20-40℃反应，得到化合物3。