[发明专利]一种合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸的方法

说明书

本发明涉及一种合成1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酸的方法，包括：（1）三氮唑钠盐与卤代甲酸酯反应制备1#化合物；（2）步骤（1）中得到的1#化合物经碱金属拔氢后，与卤代甲酸酯进一步反应得到2#化合物，2#化合物经碱水解、酸中和得到1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酸。本发明革除了传统工艺中的氧化脱硫或高锰酸钾氧化过程，整个工艺简洁高效，三废量少。

技术领域

本发明涉及一种1,2,4-三氮唑-3-甲酸合成的新工艺。

背景技术

1,2,4-三氮唑-3-甲酸可用于制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺等三氮唑甲酸衍生物，它们经常应用于药物分子的合成之中，如1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯是合成抗病毒药物利巴韦林(又名病毒唑)的关键中间体。目前报道三氮唑甲酸合成普遍采用氧化脱硫和(或)高锰酸钾氧化工艺，不仅操作繁琐，而且三废量大，环境不友好。

1955年，Jones等人报道了以氨基硫脲和乙酰氯为起始原料制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸的工艺(Journal of the American Chemical,Society,1955,77,1538-1540)。氨基硫脲与乙酰氯反应得到乙酰氨基硫脲，碱性条件下关环得到3-甲基-1,2,4-三氮唑-5-硫醇，硝酸氧化脱硫得到3-甲基-1,2,4-三氮唑，最后经高锰酸钾氧化得到1,2,4-三氮唑-3-甲酸，总收率30％～45％。该工艺操作繁琐，危险性高，三废量大，且收率不理想。

2005年，薛峰等人报道了以1,2,4-三氮唑为原料，与甲醛在Ba(OH)₂·8H₂O作用下经亲核加成得到3-羟甲基-1H-1,2,4-三唑，再经氧化制得1H-1,2,4-三唑-3-甲酸的工艺，总收率32％(中国医药工业杂志，2005，36，733-734)。该工艺操作有所简化，但收率较低，且氧化过程用到大量高锰酸钾。

2006年，Keczer等人报道了以甲酸乙酯、水合肼、硫代乙酰胺为原料制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸的工艺(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,2006,49,1223-1236)。甲酸乙酯与水合肼反应得到甲酰肼，继而与硫代乙酰胺反应得到3-甲基-1,2,4-三氮唑，后经高锰酸钾氧化得到1H-1,2,4-三唑-3-甲酸，总收率78％。该工艺的主要问题是第二步会生成恶臭气体硫化氢，且最后一步用到大量高锰酸钾，三废量大。

2013年，唐志勇等人公开了一种以氨基硫脲和草酰氯单酯为原料制备三氮唑甲酸的方法(CN103145632)。氨基硫脲与草酰氯单酯首先在缚酸剂作用下制备草酸单酯单酰胺硫脲，进而在碱性条件下环合的得到5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸，然后在双氧水条件下脱硫得到1,2,4-三氮唑-3-甲酸，总收率45％左右。

2015年，夏然等人对上述工艺进行了改进，以草酸代替草酰氯单酯与氨基硫脲反应，进而经环合、氧化脱硫制备1,2,4-三氮唑-3-甲酸的工艺，收率提高到75％左右，但氧化脱硫过程用到50％硝酸，不仅危险，且三废量大(CN105037284)。

本发明的发明人通过实验发现，以三氮唑钠盐和卤代甲酸酯为原料，依次经过保护、酰化、水解、中和等过程，可以高效合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸，整个过程工艺简单，环境友好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、对环境友好的合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸的方法。

本发明的技术解决方案是：

一种合成1,2,4-三氮唑-3-甲酸的方法，其特征是：反应式：