[发明专利]一种硫酸特布他林的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)苄基保护反应：3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂在有机溶剂中且缚酸剂存在的条件下发生取代反应，得到3,5-二苄氧基苯乙酮；

(2)溴化与氧化反应：3,5-二苄氧基苯乙酮与溴化铜在混合有机溶剂中溴化反应，得到α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮，接着与二甲基亚砜在碱的催化下发生氧化反应，得到3,5-二苄氧基苯乙酮醛；所述碱为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾的任意一种；

(3)还原胺化反应：3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺在有机溶剂中先发生缩合反应生成醛亚胺，再和还原剂反应，得到1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；

(4)硫酸特布他林的制备：1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇在有机溶剂中先与还原剂和催化剂反应，再与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。

2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF、N-甲基吡咯烷酮NMP、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一种；所述有机溶剂的用量为3,5-二羟基苯乙酮质量的5～10倍。

3.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述苄基化试剂为溴苄和氯苄的任意一种；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺DIPEA的任意一种；所述的3,5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂、缚酸剂的原料摩尔比为1:(2～2.3):(2～2.5)；所述取代反应的温度为50～80℃。

4.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合有机溶剂为二氯甲烷DCM、氯仿中任意一种与乙酸乙酯的组合，组合的体积比为V(DCM或者氯仿):V(乙酸乙酯)＝1:(1～3)；所述混合有机溶剂的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮质量的5～10倍；所述的3,5-二苄氧基苯乙酮与溴化铜的原料摩尔比为1:(2～2.5)；所述溴化反应的温度为30～80℃；所述的二甲基亚砜DMSO同时作为反应原料和反应溶剂；所述DMSO的用量为3,5-二苄氧基苯乙酮质量的2～5倍；所述氧化反应的温度为30～80℃。

5.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为碳酸氢钠，其用量为3,5-二苄氧基苯乙酮摩尔量的1～3倍。

6.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇的任意一种；所述的有机溶剂用量为3,5-二苄氧基苯乙酮醛质量的5～10倍。

7.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺的摩尔比为1:1～4；所述缩合反应的温度为40～80℃；所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾的任意一种；所述还原剂用量为3,5-二苄氧基苯乙酮醛摩尔量的2～5倍；所述和还原剂反应的温度为20～60℃。

8.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种；所述有机溶剂的用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇质量的5～10倍。

9.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述还原剂为氢气；所述的催化剂为Pd(OH)₂/C或Pd/C中的任意一种；所述的催化剂用量为1-[3,5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇质量的5％～10％；所述反应的压力为0.1～0.5MPa；所述反应的温度为20～50℃。

10.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述与硫酸成盐的温度为0～5℃，硫酸调pH值为5～6。