[发明专利]一种硫酸特布他林的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫酸特布他林的制备方法，该方法采用3,5‑二羟基苯乙酮为起始原料，先经苄基保护后得到3,5‑二苄氧基苯乙酮，3,5‑二苄氧基苯乙酮经过溴化铜溴代、DMSO氧化得到3,5‑二苄氧基苯乙酮醛，然后与叔丁胺还原胺化生成1‑[3,5‑二(苄氧基)苯基]‑2‑(叔丁基氨基)乙醇，最后经过氢化脱苄和硫酸成盐得到硫酸特布他林。与现有技术相比，本发明所使用的原辅料均价廉易得，避免使用高危剧毒试剂，没有高温高压反应，操作简便，反应条件温和，解决了现有工艺中步骤长收率低，具有安全隐患等缺点。

技术领域

本发明涉及一种硫酸特布他林的制备方法，属于硫酸特布他林合成技术领域。

背景技术

硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体而舒张支气管平滑肌，抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管黏膜纤毛上皮廓清能力。其最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市。临床上，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。

目前，国内外已报道了多条对硫酸特布他林的合成工艺，但均存在一定技术问题，如工艺路线较长，原料价格昂贵，合成过程中用到剧毒或易燃易爆的原料试剂，操作上繁琐，不适宜工业化生产等。相关的制备工艺如下：

1.阿斯利康制药公司的专利US3937838报道的路线为：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，先将羧基成酯，酯化后依次经过苄基保护、酯基水解、羧基酰氯化，然后与重氮甲烷酰化，再与溴化氢作用得到α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮，α-溴代-3,5-二苄氧基苯乙酮与N-苄基叔丁胺缩合、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线用到剧毒且高度易爆的重氮甲烷，给实际生产带来极大安全隐患，并且整个路线反应步骤较长收率低，不适合工业化生产。

2.中国科学院上海药物研究所殷敦祥等人报道的方法也是以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，依次经羧基酯化、苄基保护、酯基水解后，羧基与甲基锂缩合得到3,5-二苄氧基苯乙酮，3,5-二苄氧基苯乙酮再经氧化得到3,5-二苄氧基苯乙酮醛，3,5-二苄氧基苯乙酮醛与叔丁胺还原胺化后加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线用到具有易燃危险的金属试剂甲基锂和剧毒氧化剂二氧化硒，因此也难以工业化。

3.中国专利CN2018108503554，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经苄基保护后，采用DMSO作为氧化剂，氢溴酸作为催化剂，对3,5-二苄氧基苯乙酮进行氧化得到3,5- 二苄氧基苯乙酮醛，然后依次经过半缩醛化、还原胺化、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线实际是对殷敦祥等人报道路线的改进，起始原料直接采用3,5- 二羟基苯乙酮，明显缩短了步骤，避免使用金属试剂，并且氧化反应采用DMSO替代剧毒的二氧化硒作为氧化剂，使整个路线更加安全，但是DMSO直接氧化3,5-二苄氧基苯乙酮时副反应较多，条件不易控制，产品纯度较差，纯化较难，如不解决这一问题，也将不适宜工业化生产。

4.中国专利CN2017106831452，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经溴化铜溴代反应得到α-溴代-3,5-二羟基苯乙酮，再经过羰基还原，然后与叔丁胺缩合，最后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。该路线反应步骤少收率高，但羟基在未保护的情况下进行溴代反应，容易氧化变质，且硼氢化钠还原后的处理也较为繁琐，因此该方法难以应用于工业化生产。

5.中国专利CN201310560213.5，以市售的盐酸班布特罗为原料，仅经过碱性水解，最后和硫酸成盐两步就得到硫酸特布他林，该路线反应步骤短，收率高，操作方便，并且对环境友好，但是原料盐酸班布特罗的市售价格很高，因此不适合工业化生产。

发明内容

发明目的：为解决现有硫酸特布他林合成工艺中存在的原料价格昂贵不易得、使用高危剧毒试剂、反应步骤长收率低、操作繁琐等技术问题，提供了一种硫酸特布他林的制备方法。