[发明专利]一种头孢拉宗钠盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢拉宗钠盐的制备方法，包括如下步骤：（1）头孢拉宗溶解并成盐；（2）脱色除菌；（3）冷冻干燥；（4）溶解析晶；（5）减压干燥，得到白色固体状的所述头孢拉宗钠盐。本发明一种头孢拉宗钠盐的制备方法，采用冷冻干燥法与溶媒析晶法相结合，先通过冷冻干燥法将头孢拉宗制成钠盐，再通过析晶溶剂去除水分和降解杂质，从而有效提高了产品的质量；本发明的方法成本低，除分和除杂效果显著，所得成品的纯度高、收率大，适用于工业化生产，市场前景广阔。

技术领域

本发明涉及抗生素制备技术领域，特别是涉及一种头孢拉宗钠盐的制备方法。

背景技术

头孢拉宗（cefbupreazone）为头霉素衍生物，为第三代头孢类抗生素，系广谱抗生素，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力。头孢拉宗还对各种细菌产生的β-内酰胺酶极为稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有强大的抗菌作用。

头孢拉宗的临床使用为注射使用，药品生产须制成头孢拉宗钠粉针剂，在临床使用时再加入溶解剂溶解后使用。而头孢拉宗为酯溶性产品，其水溶性较差，因此需要将合成的头孢拉宗酸性物质经工艺转化制成钠盐以符合临床使用要求。

头孢拉宗钠的化学名为：6R,7S)-7-((2R,3S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-3-羟基丁酰氨基)-7-甲氧基-3-(((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠。

头孢拉宗成钠盐反应的试剂有碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠等，但这些成盐试剂必须在水相中才能与头孢拉宗反应成为钠盐。由于头孢拉宗钠在水溶液中的稳定性极差，导致产品在干燥阶段不能耐受长时间的受热条件，因此上述成盐剂反应的结晶方法目前有冷冻干燥法和溶媒析晶法两种，但这两种方法均存在明显的弊端。其一：冷冻干燥法成盐使用水，成本较低，收率高，可以达到95%以上，但由于干燥阶段不能使水分降低至0.５%以下，因此产品的稳定性稍差，另外水解样杂质无法去除，这是该法最主要的缺陷所在；其二：溶媒法是采用一定量的析晶溶剂溶解头孢拉宗，其方法为加入水溶性成盐剂成盐完全后，再加入大量的析晶溶剂，使得头孢拉宗钠溶解度变小而从溶剂中析出。该法与冷冻干燥法相比，最大优势是产品水分相对低，稳定性高，但由于产品的易溶水性，导致溶剂与水的比例高达50～60倍，直接问题就是溶剂成本很大，环保处理费用大，另外收率只有70%左右，成本高收率低，批产量相对较小，生产效率低。

另外，现有技术在析晶时有采用无水成盐剂异辛酸钠等，该法虽然可以使溶媒用量大幅减少，但由于异辛酸的影响，产品的浊度指标稍差，也存在难以克服的缺陷。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢拉宗钠盐的制备方法，能够解决现有技术中存在的头孢拉宗钠盐在干燥、净化方面存在的不足之处。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种头孢拉宗钠盐的制备方法，包括如下步骤：

（1）头孢拉宗溶解并成盐：将头孢拉宗搅拌溶于低温注射水中，然后缓慢加入与所述头孢拉宗等摩尔量的成盐反应试剂，搅拌至溶液澄清；

（2）脱色除菌：向步骤（1）中得到的澄清溶液中加入活性炭脱色，然后再用过滤器过滤除菌；

（3）冷冻干燥：将步骤（2）中脱色除菌后的溶液灌装入冻干盘内，经冻干机冷冻干燥，得到白色固体；

（4）溶解析晶：向步骤（3）中得到的白色固体中加入脱菌的析晶溶剂，低温搅拌溶解析晶，过滤得滤饼；

（5）减压干燥：用脱菌的所述析晶溶剂对步骤（4）所得滤饼进行洗涤，抽干溶剂后，减压干燥，得到白色固体状的所述头孢拉宗钠盐。

在本发明一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述低温条件为10～15℃，所述成盐反应试剂的加入时间为1.5～2h。