[发明专利]毛栲利素硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及毛栲利素硫化氢供体衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的用途。本发明所述的毛栲利素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式Ⅰ所示，其中，n₁及n₂如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及毛栲利素硫化氢供体衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的用途。本发明还公开了这些化合物的组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

从古至今，天然产物为疾病治愈和药物研发做出了极大的贡献，它们为新型药物的设计提供了宝贵思路，为新型药物的合成提供了丰富的结构骨架，为创新型药物提供了坚实的基础。

从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物中，人们发现了名为冬凌草甲素(oridonin)的对映贝壳杉烷二萜化合物。该化合物具有新颖的结构骨架、复杂的环系统以及手性中心，引起了人们的广泛关注。通过相关药理实验发现，冬凌草甲素具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞调亡、抗突变以及β-受体阻断等作用。30年来随着对其研究的深入，国内外学者发现冬凌草甲素能够调控肿瘤细胞的细胞周期，使肿瘤细胞阻滞于某一细胞分裂期内而无法完成肿瘤细胞的异常增殖。此外还发现冬凌草甲素主要能够通过caspase途径和线粒体途径诱导肿瘤细胞的凋亡。

本发明以冬凌草甲素为先导化合物，设计并合成了1-位乙酰化冬凌草甲素(毛栲利素)14-位硫化氢供体衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的毛栲利素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明所述的毛栲利素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐具有如Ⅰ的结构通式：

其中，n₁、n₂为1-8的整数。

优选地，n₁、n₂为2-6的整数。

优选地，n₁为2-6的整数，n₂为2-3的整数。

更优选地，n₁为2、3或6；n₂为2或3。

本发明还具体公开了结构如下所示的毛栲利素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：

本发明的衍生物可用下列方法制备得到：

二硫杂环化合物5-(4-羟基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH，1)与溴代醇(2-溴乙醇、3-溴-1-丙醇、6-溴-1-己醇)反应，得到ADT-OH衍生物2a-c；

从冬凌草甲素3出发，经过7,14-位丙酮叉保护4，1-位乙酰化5，再脱去丙酮叉保护，得到1-O-乙酰基冬凌草甲素即毛栲利素6；

将毛栲利素6溶于二氯甲烷，依次加入三乙胺、DMAP和二酸酐(丁二酸酐或戊二酸酐)，室温反应得到相应的化合物7a及7b；

化合物7a或7b溶于二氯甲烷中，分别与ADT-OH衍生物2a-c经酯化反应得到目标化合物8a-f。

本发明进一步提供了一种药物组合物，包含所述的毛栲利素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。