[发明专利]2,4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶的制备方法，包括：2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶在甲酰胺和水中以及催化剂A的催化作用下进行酰化反应，得到2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶。本发明还公开了一种鸟嘌呤甲酸盐或者鸟嘌呤的制备方法，包括：2,4‑二氨基‑6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶在甲酸中反应，得到鸟嘌呤。本发明采用的2,4‑二氨基6‑羟基‑5‑甲酰胺基嘧啶和鸟嘌呤的合成方法，生产流程大大缩短、“三废”产生量也大大降低，本发明制备的鸟嘌呤产品不仅产品质量符合相关质量要求，而且摩尔收率要高于现有技术。因此本发明的制备方法是一种高效、经济、绿色环保的制备方法。

技术领域

本发明属于洛韦类抗病毒药中间体制备技术领域，具体是涉及一种 2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法和用2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶制备鸟嘌呤的全新方法。

背景技术

洛韦类药物，主要包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦与法昔洛韦等，为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病，如多形性红斑、带状疱疹、首发与复发性生殖器疱疹、HSV脑炎，以及水痘、带状疱疹和VZV脑炎、爱滋病、器官移植、恶性肿瘤病人严重的CMV感染所致的肺炎、肠炎及视网膜炎等。

2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，公开报道的文献不多，其实际应用的例子也很少，大部分都是作为鸟嘌呤核苷的副产物而分离得到。论文文献(Journal ofthe American Chemical Society；vol.118；nb.24； (1996)；p.5615-5619)报道了以鸟嘌呤核苷为主原料溶于甲酰胺中加热到90℃左右反应制备2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶，该方法转化率低，原子利用率低，主要产物是甲酰胺基嘧啶核苷，要分离目标产物较为困难，合成路线如下：

虽然文献(Zeitschrift fuer Naturforschung,Teil B:Anorganische Chemie,Organische Chemie；vol.40；nb.11；(1985)；p.1519-1531)和文献 (Chemische Berichte；vol.90；(1957)；p.2272,2275)均报道了将甲酰胺基嘧啶核苷转化为2,4-二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的方法，将其溶于甲酸 (或盐酸和甲醇)中加热到70～80℃反应可以制备目标产物，但是分离提纯得到纯度较高的产物比较困难，所以该方法还是存在原子利用率低，副产物多等环保问题合成路线如下：

专利文献(DE264009；Fortschr.Teerfarbenfabr.Verw.Industriezweige；vol.11；p.966)还报道了用2,5,6-三氨基-4羟基嘧啶和甲酸反应制备2,4- 二氨基6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶的方法，但是该反应底物不稳定，容易被空气中氧氧化，造成反应转化率较低，其他有色副产杂质较多，不易分离提纯目标产物。

鸟嘌呤是制备抗疱疹病毒药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦等的重要中间体，鸟嘌呤的衍生物也可进一步合成一些抗肿瘤药物。

鸟嘌呤传统的合成工艺中，都是以氰乙酸酯与硝酸胍环合后进行亚硝化得到2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(本文简称亚硝嘧啶)，再将亚硝嘧啶催化还原制备三氨基嘧啶硫酸盐，再经环合、脱色、精制得到鸟嘌呤。

其合成路线如下：

该方法中存在以下几个问题：1)催化加氢还原用到的铂、钯、钌、铑和镍等金属催化剂为还原剂，这类催化剂要么价格昂贵，，要么回收成本高；2)加氢还原工艺属于高危工艺，安全成本较高；3)工艺中环合反应时间都要24小时以上，生产周期较长；4)工艺用到了大量氢氧化钠、硫酸和盐酸以及需要大量活性炭脱色精制才能得到合格的鸟嘌呤产品，这样会产生大量的高盐强酸废水和“危废”，环保成本也大大增加。