[发明专利]一种利用二级精馏生产莫西沙星侧链的方法

说明书

本发明涉及一种利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，包括将(4aR,7aR)‑6‑八氢苄基‑1H‑吡咯[3,4‑b]吡啶、钯碳送入反应釜中，通入氢气反应，之后将反应液从反应釜底送入一级精馏塔，精馏分离产物，未反应完的(4aR,7aR)‑6‑八氢苄基‑1H‑吡咯[3,4‑b]吡啶在一级精馏塔的塔底收集，回流至反应釜中；产物莫西沙星侧链和甲苯经一级精馏塔的塔顶的冷凝器冷凝后送入二级精馏塔中继续精馏，甲苯在二级精馏塔的塔顶收集，莫西沙星侧链从二级精馏塔的塔底收集。本发明通过采用反应釜偶联二级精馏塔实现了还原反应和莫西沙星侧链分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物莫西沙星侧链的产率大于90％。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种利用(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶生产莫西沙星侧链的方法，涉及在制药领域中莫西沙星重要中间体莫西沙星侧链的制备技术。

背景技术

盐酸莫西沙星是1999年由德国拜耳公司研制的第四代超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”。新一代产品(尤其盐酸莫西沙星)无论在药动性、安全性、抗菌活性，还是在抗菌谱和应用方面均是最好的。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作以及皮肤和软组织感染)的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药、对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点。随着临床的应用，其疗效越来越被肯定，使其在药物合成领域具有极高的研究意义和应用价值。

莫西沙星侧链是生产莫西沙星工艺过程中的重要中间体。目前莫西沙星侧链在工业上应用得较多的生产方法主要用氢气还原(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶的方法，即以(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶以钯碳为催化剂，进行的氢气还原反应，反应式为：

该反应体系产物包含莫西沙星侧链和甲苯两个主要成分，同时两个成分的沸点相对比较接近，通过一次精馏难以将产物莫西沙星侧链从反应体系中分离出来。

发明内容

本发明的技术目的是提供一种由(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶生产莫西沙星侧链的方法，本发明通过采用反应釜偶联二级精馏塔实现了(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶还原反应及莫西沙星侧链分离的连续生产过程。使得反应产物可及时连续地从反应体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物莫西沙星侧链的产率大于90％。

为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：

一种利用二级精馏高效生产莫西沙星侧链的方法，包括：

将(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶、钯碳送入反应釜中，通入氢气反应，之后将反应液从所述反应釜的底部送入一级精馏塔，精馏分离产物，未反应完的(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶作为重组分在所述一级精馏塔的塔底收集，回流至所述反应釜中，产物莫西沙星侧链和甲苯经所述一级精馏塔的塔顶的冷凝器冷凝后送入二级精馏塔中继续精馏，甲苯在所述二级精馏塔的塔顶收集，莫西沙星侧链从所述二级精馏塔的塔底收集。可得到高纯度的莫西沙星侧链。

所述(4aR,7aR)-6-八氢苄基-1H-吡咯[3,4-b]吡啶与钯碳的摩尔比为1:1～1:10。

优选的，所述的反应在强烈搅拌的条件下进行。

优选的，所述反应釜中氢气的压力是0.1～1Mpa。

优选的，所述反应的温度是30～100℃。

优选的，所述反应的时间是1～10h。