[发明专利]一种N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2氰基乙酰胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯基)‑2氰基乙酰胺的合成方法。该方法首先在碱性条件下，2‑氯‑4‑溴苯酚与2‑氯甲基吡啶盐酸盐反应生成化合物Ⅲ；在四氟硼酸亚硝催化下，化合物Ⅲ和丙二腈反应，生成N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯基)‑2‑氰基乙酰胺。该方法合成路线简单，反应条件温和，产品收率高，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺，结构式如下所示，它是合成3-氰基-喹啉的一种起始原料(参见US20060270669、CN101180269)。

WO2006127205介绍了一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺的合成方法，其合成路线如下所示。此方法在合成中用到了钯碳氢化还原，在实际生产中存在一定的安全隐患，最后一步反应在高温160～180℃下进行，不仅不宜于安全生产，而且对设备有一定的特殊要求，且三步反应总收率在50％左右，收率较低。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2- 氰基乙酰胺的合成方法。本发明以2-氯-4-溴苯酚与2-氯甲基吡啶盐酸盐为起始原料，首先在碱性条件下生成化合物Ⅲ，然在四氟硼酸亚硝催化下，再与丙二腈反应，得到化合物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2氰基乙酰胺。该方法合成路线简单，反应条件温和，产品收率高，易于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的合成方法，其特征是，

1)在碱性条件下，2-氯-4-溴苯酚(化合物Ⅰ)与2-氯甲基吡啶盐酸盐(化合物Ⅱ)反应生成3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯(化合物Ⅲ)；

2)在四氟硼酸亚硝(BF4NO)催化下，3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯和丙二腈反应，生成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(化合物Ⅴ)。

合成路线如下所示：

优选的，所述步骤1)的碱性条件采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化钠。

优选的，所述步骤1)的反应温度范围是20～80℃，优选40～55℃。

优选的，所述步骤1)的所述的反应溶剂为乙腈、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环，优选乙腈。

优选的，所述步骤2)的反应温度范围是0～80℃，优选30～40℃。

优选的，所述步骤2)的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈，优选为二氯甲烷。

上述合成方法，具体包括以下步骤：

1)合成3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯

将2-氯-4-溴苯酚、2-氯甲基吡啶盐酸盐和碱加入到反应溶剂中，加热至40～ 55℃保温反应，反应完毕后降至室温，向反应液中加入水，然后过滤，洗涤滤饼，烘干得3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯；

2)合成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺

将3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)溴苯和四氟硼酸亚硝(BF4NO)加入到反应溶剂中，搅拌下加入丙二腈，加热至30～40℃保温反应；反应完毕，加入少量甲醇，蒸干溶剂，加入乙醇和水混合液打浆，过滤，烘干得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺。