[发明专利]一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法

权利要求书

1.一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，其特征在于：所述方法按照如下步骤进行制备：

1)以式(II)所示的化合物为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在-20～20℃下加入BF₃，然后升温到40～100℃保温反应12～72小时，反应完毕，得到反应液A冷却到室温，缓慢将体积浓度为5％的盐酸溶液加到所述的反应液中搅拌1～4h后，加入饱和的NaHCO₃调pH＝7～8，然后萃取、合并有机相、分离得到式(Ⅲ)所示的化合物；所述的BF₃是以BF₃的络合物的形式加入；所述的式(II)所示的化合物与金属硼氢化物、BF₃的投料物质的量之比为1：1～10：2～10；所述的惰性有机溶剂为醚类溶剂；所述的惰性有机溶剂的加入量以所述的BF₃的物质的量计为0.4～10mL/mmol；

2)将步骤1)得到的式(III)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂及助催化剂，在空气或氧气气氛下，在20～100℃下反应1～48h，反应完毕，得到反应液B经后处理得到式(IV)所示的化合物；所述的式(III)所示的化合物与催化剂、助催化剂的投料物质的量之比为1：0.01～0.2：0.01～0.2；所述的催化剂为NHPI；所述的助催化剂为Fe(NO₃)₃·9H₂O；所述的有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、四氢呋喃；

2.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。

3.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的BF₃的络合物为BF₃·THF、BF₃·Et₂O或BF₃·S(Me)₂。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的惰性有机溶剂选自下列之一：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环。

5.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤1)中，所述的萃取、合并有机相、分离的方法为：加入CH₂Cl₂萃取，静置，分去水层，合并CH₂Cl₂层经洗涤、干燥、过滤、滤液浓缩得到式(Ⅲ)所示的化合物。

6.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2)中，所述反应液B后处理方法为：将反应液B先降温至室温，然后加入水，静置分层，分液，再用溶剂萃取水层两次，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得到如式(IV)所示的化合物。

7.如权利要求1所述方法，其特征在于：步骤2)中，所述的有机溶剂的加入量以所述式(III)所示的化合物的物质的量计为0.2～8mL/mmol。

8.如权利要求1～7之一所述方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：

1)以如式(II)所示的化合物为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在-10～10℃下加入BF₃的络合物，然后升温到40～80℃保温反应15～24小时，反应完毕，得到反应液A冷却到室温，缓慢将体积浓度为5％的盐酸溶液加到所述的反应液中搅拌1～4h后，加入饱和的NaHCO₃调pH＝7～8，然后加入CH₂Cl₂萃取，静置，分去水层，合并CH₂Cl₂层经洗涤、干燥、过滤、滤液浓缩得到式(Ⅲ)所示的化合物；所述的式(II)所示的化合物与金属硼氢化物、BF₃的投料物质的量之比为1：2～5：3～6；所述的BF₃的络合物为BF₃·THF、BF₃·Et₂O或BF₃·S(Me)₂；所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；所述的惰性有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述的惰性有机溶剂的加入量以所述的BF₃的物质的量计为0.1～10mL/mmol；

2)将步骤1)得到的式(III)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂及助催化剂，在空气或氧气气氛下，在30～80℃下反应6～24h，反应完毕，得到反应液B经后处理得到式(IV)所示的化合物；所述的式(III)所示的化合物与催化剂、助催化剂的投料物质的量之比为1：0.03～0.1：0.05～0.1；所述的催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺；所述的助催化剂为Fe(NO₃)₃·9H₂O；所述的有机溶剂的加入量以所述式(III)所示的化合物的物质的量计为0.2～8mL/mmol。