[发明专利]一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法

说明书

本发明公开了一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，所述的方法为：以式(II)为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在‑20～20℃下加入BF₃，然后升温到40～100℃反应，得到反应液A经后处理得到式(Ⅲ)溶于有机溶剂中，加入催化剂及助催化剂，在空气或氧气气氛下，在20～100℃下反应完全，得到反应液B经后处理得到式(IV)；本发明条件温和，后处理简单，降低了生产成本，产物的摩尔收率高。

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，属于药物化学领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙(I)，是由日本盐野义公司研究开发的新一代他汀类降血脂药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅酶基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。与其他的他汀类降血脂药相比，瑞舒伐他汀具有疗效确切、使用方便安全、副作用小等优点，被称为“超级他汀”，市场前景非常好。其结构式如下：

本发明涉及式III和IV所示的化合物是制备瑞舒伐他汀钙重要的中间体，美国专利US8222412公开了一种瑞舒伐他汀关键中间体的合成方法，其中涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下:

同时，在欧洲专利EP521471，中国专利CN101376657B和美国专利US2012027743A1中同样也涉及到所述中间体的制备。以上工艺路线制备嘧啶醇III时，都采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)为还原剂，但DIBAL-H价格昂贵且不易保存，容易吸水变质，且反应条件较为苛刻，给工业化生产带来成本和设备压力；制备嘧啶醛IV时，采用四正丙基过钌酸铵(TPAP)或NaClO为氧化剂。氧化剂TPAP毒性较大，环境不友好；而利用NaClO为氧化剂时，具有产率较低，后处理繁琐且产生大量的废水等缺点，不利于产业化生产，从而缺乏市场竞争力。因此有必要开发一种新的还原和氧化方法合成所述中间体。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种低成本、适于工业化生产的瑞舒伐他汀钙的中间体III和IV的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

为解决上述的方案，本发明采用如下的技术方案：

一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法，所述方法按照如下步骤进行制备：

1)以式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶酯为原料，加入金属硼氢化物，在惰性有机溶剂中，在-20～20℃(优选为-10～10℃)下加入BF₃，然后升温到40～100℃(优选为40～80℃)保温反应12～72小时(优选为15～24小时)，反应完毕，得到反应液A冷却到室温，缓慢将体积浓度为5％的盐酸溶液加到所述的反应液中搅拌1～4h后，加入饱和的NaHCO₃调pH＝7～8，然后萃取、合并有机相、分离得到式(Ⅲ)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-甲醇；所述的BF₃是以BF₃的络合物的形式加入；所述的式(II)所示的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧羰基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶与金属硼氢化物、BF₃的投料物质的量之比为1：1～10：2～10(优选为1：2～5：3～6)；所述的惰性有机溶剂为醚类溶剂；