[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质的制备方法。该方法采用替诺福韦二乙酯和氯甲酸异丙酯作为原料，结合特定的碱性催化剂、非质子类有机溶剂以及催化剂物质的量等，在温和的条件下进行反应，产物收率、纯度较高，操作简单，适合大规模产业化生产富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质化合物I，有利于合成富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中对该杂质的检测监控。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，口服给药后经血浆酶作用后可以转换为替诺福韦，通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病，具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV和HBV感染患者具有较好的临床应用前景。

中国专利申请CN101870713A公开了一种替诺福韦酯的生产工艺，其合成路线为：

上述合成过程的步骤3为合成替诺福韦酯的常用技术手段，在实践中发现，添加的氯甲酸异丙酯会与中间体2嘌呤环上的氨基反应形成杂质化合物I，存在于终产品中，影响富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药的纯度，需要在合成富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中对该杂质进行检测监控，从而控制富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药的质量。但是合成富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中产生的杂质化合物I含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物I的合成方法，难以获得大量的、高纯度的化合物I，缺少相应的对照品，在富马酸替诺福韦二吡呋酯合成过程中难以对该杂质的检测进行监控。

因此，迫切需要提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质化合物I的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术缺少富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质化合物I合成方法，缺少高纯度杂质化合物I对照品的缺陷和不足，提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质化合物I的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质的制备方法，反应路线如下：

S1.将替诺福韦二乙酯与氯甲酸异丙酯在碱性催化剂存在的条件下，于非质子类有机溶剂中反应，后处理、分离，得化合物II；

S2.将步骤S1.所得化合物II在催化剂和惰性气体保护条件下，于非质子类有机溶剂中反应，后处理、分离，得杂质化合物I；

其中，步骤S1.中，所述碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、氢化钠中的一种；

步骤S2.中，所述催化剂为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷，化合物II与三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷的物质的量比为1:(1～5)；或所述催化剂为三甲基氯硅烷和碘化钠，化合物II、三甲基氯硅烷、碘化钠的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。

本发明以替诺福韦二乙酯和氯甲酸异丙酯作为原料，采用特定的碱性催化剂、非质子类有机溶剂，将替诺福韦二乙酯活化脱氢后再与氯甲酸异丙酯发生酰胺缩合反应，得到化合物II；再利用特定的催化剂并进一步限定其物质的量，在温和的条件下进行磷酸酯的酯解反应，制备得到富马酸替诺福韦二吡呋酯杂质化合物I，所得化合物I的收率在80％以上，纯度在87％以上，可精制后作为对照品。