[发明专利]一种马罗皮坦新晶型及其制备方法

说明书

一种马罗皮坦新晶型及其制备方法。本发明提供了一种无定型马罗皮坦柠檬酸化合物及其制备方法、药物组合物及其用途。本发明所述的无定型马罗皮坦柠檬酸化合物性质稳定，且水溶性好，生物利用度高，为提高药物的安全性和有效性提供了一种有效的解决途径；同时本发明公开的无定型马罗皮坦柠檬酸化合物的制备方法工艺简单，收率高，纯度高，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种马罗皮坦新晶型的制备方法及其用途。

背景技术

马罗皮坦化学名称是(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧苯甲醇)奎宁环-3-胺，属于替代性的奎宁药物的一种，是1型神经激肽(NK1)的受体拮抗剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统，因此马罗皮坦可抑制外周性及中枢性呕吐。马罗皮坦还被开发为柠檬酸盐一水合物，商品名为Cerenia(止吐宁)，由辉瑞公司原研开发，2007年FDA批准该药用于预防及治疗犬的急性呕吐，后续被批准用于猫的处方药。已经上市的马罗皮坦柠檬酸盐一水合物的化学结构式如下：

辉瑞公司专利CN1353711A公开了一种马罗皮坦柠檬酸盐一水合物晶型及其制备方法。但是该晶型水溶性和物理化学稳定性不佳。专利CN106977512A公开了一种马罗皮坦游离碱的制备方法，但是该马罗皮坦游离碱晶型的溶解性不佳。除此以外，现有技术对于马罗皮坦的其他晶型形式的报道极少。

众所周知，对于药物而言，不同成盐形式或不同晶型，可能具有不同的颜色、熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解性、吸湿性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。制备和研究其他马罗皮坦的新晶型，有希望进一步提高成药后的体外溶出和体内吸收性质，带来更高的药物临床价值，是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种性质稳定，水溶性良好的无定型马罗皮坦柠檬酸及其制备方法、药物组合物和用途。

本发明提供了一种无定型马罗皮坦柠檬酸化合物，采用Cu Ka辐射源对本化合物进行X射线粉末衍射，其X射线粉末衍射图中无特征峰；优选地，该化合物具有基本如图1、图4或者图5所示的X射线粉末衍射图特征。

本发明提供了如下所示无定型马罗皮坦柠檬酸的制备方法，它包括如下操作步骤：

A、将马罗皮坦柠檬酸水合物粗品用溶剂加热溶解；

B、过滤，滤液减压浓缩至干，所得产品减压干燥得到无定型马罗皮坦柠檬酸。

步骤A中，所述溶剂为丙酮，加热溶解的温度范围为25℃～60℃；所述溶剂丙酮与马罗皮坦柠檬酸粗品的体积质量比为12：1～2:1mL/g，优选为4:1～6:1mL/g；步骤B中，所述减压浓缩的温度范围为35℃～50℃；减压干燥的温度范围为60℃～75℃。

步骤A中，所述马罗皮坦柠檬酸粗品可以以马罗皮坦游离碱以任何常规成盐方法进行成柠檬酸盐处理，但考虑到反应本身的收率和杂质的原因，优选的制备方法为如下方法：

C、将马罗皮坦游离碱、一水柠檬酸溶解在丙酮中；

D、回流溶解，热滤，向滤液中滴加甲基叔丁基醚,，室温静置析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤。

步骤C中，一水柠檬酸与马罗皮坦游离碱的质量比为0.45:1～0.5:1；丙酮与马罗皮坦游离碱的体积质量比为5:1～10:1mL/g。

步骤D中，所述甲基叔丁基醚与马罗皮坦游离碱的体积质量比为5:1～10:1。

本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述无定型马罗皮坦柠檬酸为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。优选溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂。