[发明专利]一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法

说明书

本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种N‑甲基‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯的合成方法。选用N‑Boc‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯为原料，在酸性条件下脱Boc保护，接着加入多聚甲醛、还原试剂和HOBt进行N‑甲基化反应，此方法可以有效的抑制季铵盐副反应的发生，后处理简单，粗品经过重结晶可以得到纯度98.0％以上N‑甲基‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯产物，两步摩尔收率在90％以上。

技术领域

本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法。

背景技术

N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯是重要的医药中间体，广泛的应用于抗肿瘤、心血管等药物中。其中通过偶联反应合成的Btk抑制剂主要用于B细胞淋巴瘤的治疗。蛋白激酶抑制剂能够抑制肿瘤的生长，用于治疗心血管障碍，疟疾、艾滋病等病毒感染引起的疾病，也可以用于自身免疫系统疾病。N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成有很多种路线，已公开的合成方法如下：

1、CN105566367A,以N-甲基-4-哌啶酮为原料，经过羰基转化为烯基卤、格氏硼酸酯化反应，得到N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，两步摩尔收率53％。该方法用到亚磷酸三苯酯、异丙基氯化镁等危险系数较高的试剂，反应过程需要低温，原料成本偏高,限制了放大生产。

2、WO2018067512，以N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，甲醛为甲基化试剂，钯碳为催化剂进行氢化还原，摩尔收率低于75％。该方法需要价格昂贵的钯碳做催化剂，同时需要危险系数高的高纯氢为氢气来源。实验室小试重复性差，收率低于文献报道，产物有季铵盐副产物生成，不适合规模化生产。

3、US20060199817,以N-甲基-4-哌啶酮为原料，超低温反应生成烯基三氟甲磺酸酯，接着在钯催化进行偶联反应得到产品。此工艺需要低温条件，采用价格昂贵的金属钯做催化剂，不适合放大生产。

因此寻找一种条件温和、避免超低温、安全可靠的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，选用N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，在酸性条件下脱BOC保护，接着采用多聚甲醛、还原剂和HOBt进行N-甲基化反应，粗品经过重结晶可以得到N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。反应方程式为：

进一步地，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯脱BOC保护所选用的酸为氯化氢或三氟乙酸。

进一步地，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯脱BOC保护所选用的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或1,4-二氧六环。

进一步地，在上述脱保护过程中，最佳优选方案为在醇溶剂中，滴加乙酰氯产生氯化氢进行脱BOC保护，所选溶剂为乙醇、甲醇或者正丙醇。

进一步地，在上述技术方案中，N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯和酸的投料摩尔比为1.0：2.0-3.0。

进一步地，在上述技术方案中，N-甲基化所选用的还原剂试剂为甲酸或草酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、多聚甲醛、还原剂、HOBt摩尔比为1.0：1.0-2.0:5.0-10.0:1.0-2.0。

进一步地，在上述技术方案中，N-甲基化反应温度为30-100℃，优选60℃。