[发明专利]PAMAM-Rapa-BODIPY体系、其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的PAMAM‑Rapa‑BODIPY体系，其中的M作为载体，R₂作为荧光分子指示基团，R₃作为药物活性成分，R₁使得该体系呈水溶性；因此，本申请提供的PAMAM‑Rapa‑BODIPY体系可主要应用于糖尿病性视网膜病变，靶向至视网膜小胶质细胞释放，在发挥抗炎作用的同时，可以监测药物在眼内的药代动力学特点，在糖尿病眼部炎症的治疗具有重要的学术价值。

技术领域

本发明涉及糖尿病眼部炎症治疗技术领域，尤其涉及一种PAMAM-Rapa-BODIPY体系、其制备方法与应用。

背景技术

糖尿病性视网膜病变是糖尿病在眼部的一类微血管并发症，是西方国家20～74岁人群致盲的首位原因，其防治面临巨大的挑战。视网膜血管渗漏、炎症和新生血管形成是糖尿病视网膜病变的基本病理特征。眼内注射抗VEGF药物可以有效抑制糖尿病性新生血管和血管渗漏，但对于早期糖尿病性视网膜病变，除了控制血压血糖、口服羟笨磺酸钙改善微循环外，眼局部尚无有效的办法。

雷帕霉素最初是在链霉菌中发现，被成功应用于抗真菌治疗。1999年，美国FDA正式批准用于肾移植术后抗排斥治疗。雷帕霉素是一种大环内酯类的免疫抑制剂，可与亲免素蛋白FKBP-12形成复合物，抑制雷帕霉素靶分子信号通路的激活。

雷帕霉素在眼部炎症上也有应用；在雷帕霉素的临床研究上，主要是通过结膜下注射和眼内注射两种方式，应用于非感染性葡萄膜炎的治疗。但雷帕霉素是一种强疏水性药物，有机溶剂对局部组织损伤较大，这些因素限制了雷帕霉素的应用范围。

为雷帕霉素选择合适的载体或对其进行分子修饰增加水溶性，可以在提高眼部药物生物利用度的同时，减轻毒性反应。现有的雷帕霉素的载体多为高分子化合物，例如，公开号为CN108815160A的中国专利公开了一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法，公开号为CN108771656A的中国专利公开了一种雷帕霉素缓释剂型及制备方法、雷帕霉素缓释注射剂及应用。这些给药体系不具备分子探针功能，无法示踪雷帕霉素在细胞、动物体内的动态改变。因此，提供一种新的雷帕霉素的眼部给药体系是十分必要的。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种PAMAM-Rapa-BODIPY体系，该体系具有糖尿病性视网膜病变炎症抑制的效果，且可增加药物示踪功能。

有鉴于此，本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的PAMAM-Rapa-BODIPY体系，

其中，m为大于零且小于31的自然数；

n为大于零且小于31的自然数；

R₁的结构如式(Ⅱ)所示；

R₂的结构如式(Ⅲ)所示；

R₃的结构如式(Ⅳ)所示；

M为G3代PAMAM被R₁、R₂和R₃取代后的残基；

优选的，所述m＝1，n＝1。

本申请还提供了所述的PAMAM-Rapa-BODIPY体系的制备方法，包括以下步骤：

将雷帕霉素、氟硼二吡咯、聚酰胺-胺型树枝状高分子和二缩三乙二醇在活化剂和溶剂中反应，得到PAMAM-Rapa-BODIPY体系。

优选的，所述活化剂为N-羟基丁二酰亚胺。