[发明专利]NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用，其中合成方法包括：以4‑甲氧基邻苯二胺为初始原料相继进行多次反应；以及干燥、过滤，得到所述2,3‑二氯‑6‑甲氧基喹喔啉；本发明的NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用通过选用4‑甲氧基邻苯二胺做原料，结合后续添加的反应物进行反应，最终合成2,3‑二氯‑6‑甲氧基喹喔啉，通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率；最终产物纯度高达99%，收率可达90%以上，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用。

背景技术

丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

默沙东公司公开了丙肝药物复方Zepatier，公布了MK-5172(NS3/4A蛋白酶抑制剂)+MK-8742(NS5A抑制剂)治疗HIV和基因1型HCV。该药物组合曾在2013年10月获得FDA的突破性治疗药物资格。

本发明所涉及的产物2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉正是MK-5172的中间体，目前现有的路线是通过4-甲氧基邻苯二胺与草酸为原料，POCl3作为试剂来合成2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉，但是磷化物不好处理，对环境危害比较大，因此不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉的合成方法，包括：以4-甲氧基邻苯二胺为初始原料相继进行多次反应；以及干燥、过滤，得到所述2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉。

进一步，第一次反应的反应式为：

进一步，第一次反应包括：

将4-甲氧基邻苯二胺和甲酸加入反应釜中，常温滴加醋酐，然后升温到85-90℃反应约4h，反应结束后浓缩至浆状加水结晶，以得到4-甲氧基邻苯二甲酰胺，待用。

进一步，第二次反应的反应式为：

进一步，第二次反应包括：

将第一次反应后得到的4-甲氧基邻苯二甲酰胺加入到甲醇中，再保持10℃以下分多次加入金属钠，加完升温至50℃反应约4h后，降温至20℃以下；以及

再加入盐酸，升温至65℃反应约6h，以得到2.3-二羟基-6-甲氧基喹喔啉，待用。

进一步，第三次反应的反应式为：

进一步，第三次反应包括：

将第二次反应得到的2.3-二羟基-6-甲氧基喹喔啉加入到二氯甲烷中，滴加乙酰氯，滴完后20-25℃反应约1h，过滤，干燥，得到产物2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉。

进一步，4-甲氧基邻苯二胺和醋酐的摩尔比值为1:1.2-2。

进一步，4-甲氧基邻苯二甲酰胺与金属钠的摩尔比值为1:2-3。

进一步，2.3-二羟基-6-甲氧基喹喔啉与乙酰氯的摩尔比值为1:3-4。

又一方面，本发明还提供了一种2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉，所述2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉的结构式为：