[发明专利]一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法。该方法采用PyBOP作为缩合剂，可以合成得到杂质化合物II，进一步限定反应的温度，可以显著提高杂质化合物II的收率和纯度，且该方法操作简单、条件温和，适合大规模产业化生产沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II，用于沙库巴曲缬沙坦钠原料药生产中对该杂质的检测监控，从而控制沙库巴曲缬沙坦钠原料药的质量。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法。

背景技术

沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。

目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如WO2008/083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：

其中，在制备中间体1的过程中，中间体1会胺解环合形成杂质化合物II，其存在于终产品中，影响沙库巴曲缬沙坦钠原料药的纯度，需要在合成沙库巴曲缬沙坦钠过程中对该杂质进行检测监控，从而控制沙库巴曲缬沙坦钠原料药的质量。

但是目前，较少针对杂质化合物II合成方法的研究，仅有屈指可数的文献有所提及。如WO2009/90251公开了一种杂质化合物II消旋体的制备方法，其通过将原料化合物III进行氢气还原的方法制备得到杂质化合物II及其对应异构体，但是该反应中的氢气泄漏或处置不当容易产生爆炸，存在一定的安全隐患。

如WO2008/83967也公开了一种杂质化合物II消旋体的制备方法，其通过将原料化合物IV进行碳负离子的烃基化反应制备得到杂质化合物II及其对应异构体，但是在形成碳负离子的过程中，需要加入对环境、人体都具有较大危害的正丁基锂，且需要在-78℃条件下反应，条件苛刻。

可见，上述制备得到的杂质化合物II都是消旋混合体，没有区分手性，较难分离得到大量、高纯度的杂质化合物II，缺少相应的对照品，且制备方法不易控制，不适合大规模产业化生产，极大地影响了在合成沙库巴曲缬沙坦钠过程中对该杂质的检测监控。因此，迫切需要提供一种操作简单的沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术合成方法条件苛刻、不易控制，合成的杂质化合物II没有区分手性、较难分离得到纯度高的杂质化合物II的缺陷和不足，提供一种操作简单的沙库巴曲缬沙坦钠杂质化合物II的制备方法，并通过进一步反应条件的限定，提高其收率和纯度。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法，反应路线如下：

具体包括以下步骤：

将化合物I溶于非质子类有机溶剂中，加入缩合剂、碱反应，反应完全后，过滤，滤液经后处理，干燥，即得；

其中，所述缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。

在实践中发现，用化合物I在碱性条件下合成杂质化合物II的过程中，同时会发生分子间酰胺缩合，生成副产物化合物V，极大地影响了目标产物杂质化合物II的纯度，甚至该副产物会成为主要反应产物，无法得到目标产物杂质化合物II：