[发明专利]一种1,3-N-乙基加洛糖胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种1,3‑N‑乙基加洛糖胺的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)依替米星加入双氧水降解；(2)降解液上硅胶柱分离，分离出1‑N‑乙基加洛糖胺(化合物1)；(3)在1‑N‑乙基加洛糖胺组分中加入三乙胺，乙酸酐反应得到乙酰化产物(化合物2)(4)产物中加入二氯甲烷，乙醛，反应溶液在0～10℃下搅拌反应，随后加入加硼氢化钾，反应0.2‑1h，再加硼酸缓冲液调PH值为7‑11，继续反应得到乙基胺化物(化合物4)，(5)反应结束，反应液浓缩；加入10‑20％氢氧化钠搅拌，反应结束，反应液过滤得到滤液，浓缩得到1,3‑N‑乙基加洛糖胺粗品(化合物5)；(6)滤液除盐，分离后得到目标产物，再经重结晶得到纯品1,3‑N‑乙基加洛糖胺。

技术领域

本发明涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种以1-N-乙基加洛糖胺合成1,3-N-乙基加洛糖胺的方法。

背景技术

硫酸依替米星，结构式如下：

化学名称：O-2-氨基-2,3,4,6-四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺硫酸盐分子式(C₂₁H₄₃N₅O₇)₂·5H₂SO₄

分子量：1445.58

硫酸依替米星是一种庆大霉素C1a的衍生物，目前有注射剂产品上市。

其作用机理是抑制敏感菌的蛋白质合成，具有高效、安全、广谱、交叉耐药性较少等特点。

临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效：呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等；肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等；皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染，外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大的关系。

本发明经过研究发现，1,3-N-乙基加洛糖胺是硫酸依替米星原料药以及制剂中的主要杂质之一，其结构式如下：

根据本发明的研究，其为硫酸依替米星的降解杂质，在硫酸依替米星存放过程中产生，但因为含量低而难以发现，本发明为解决硫酸依替米星原料存放中的质量保证，对1,3-N-乙基加洛糖胺进行了合成并对其含量测定方法进行了研究。

为此，本发明提供一种硫酸依替米星原料药及其制剂的杂质控制方法，特别是提供一种1,3-N-乙基加洛糖胺的含量测定方法，为达到此目标，本发明进一步提供作为杂质对照品的1,3-N-乙基加洛糖胺纯品的制备方法。本发明对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-N-乙基加洛糖胺的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)依替米星加入双氧水降解；

(2)降解液上硅胶柱分离，分离出1-N-乙基加洛糖胺(化合物1)；

(3)在1-N-乙基加洛糖胺组分中加入三乙胺，乙酸酐反应得到乙酰化产物(化合物2)

(4)产物中加入二氯甲烷，乙醛，反应溶液在0～10℃下搅拌反应，随后加入加硼氢化钾，反应0.2-1h，再加硼酸缓冲液调PH值为7-11，继续反应得到乙基胺化物(化合物4)，