[发明专利]一种2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法

说明书

一种2,3‑二甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，涉及一种医药中间体的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用3,4‑二羟基苯磺酰胺为原料,依次与溴化和取代反应,最后在两次水解下得到产品2,3‑二甲氧基‑5‑磺酰胺基苯甲酸，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，避免了使用剧毒的硫酸二甲酯等有害原料，并降低了污染，有较好的应用范围。

技术领域

本发明涉及2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法，涉及一种维拉必利系列药物中间体的制备方法。

背景技术

自上世纪九十年代以来，我国人民生活水平显著提高，在医药领域也取得了较为长足的进步，在新药研发过程中，不乏出现一些副作用与药效并存的药物，如何对这类药物进行结构上的功能改进，在消除或降低副作用的同时，保持或加强药效，一直也是医药领域科研人员的研发方向。

维拉必利作为曾在欧洲上市的激素类和维生素类药物，在治疗绝经期妇女热潮红方面有较为明显的效果，但由于其副作用较为明显，后暂停使用，因此对维拉必利进行功能结构上的修饰成为了该系列药物研发的一个重要方向，不仅该系列药物的后续研发工作有较为重要的意义，也对其他类似领域的科研人员有指导和借鉴意义。

2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸作为维拉必利系列药物的关键中间体，但其合成方法并不多见，有国外技术资料报道[Journal of Heterocyclic Chemistry,1987,vol.24,#6,p.1589-1594]采用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛作为原料，经与硫酸二甲酯、高锰酸钾和氯磺酸等一系列反应制备得到产品，但是该方法采用的原料2-羟基-3-甲氧基苯甲醛在国内较为少见，同时使用的硫酸二甲酯和氯磺酸等都为剧毒化学品，对人员和环境都有较为严苛的影响。

在总结了国内外相关工作经验的基础上，我们提出了一条新的路线，各步反应均为常温常压操作，设备操作简洁。并且各种原料都是市售，价格合适且供应充足，并且通过两步水解，较好的提高了反应的选择性，降低了能耗，简化了操作过程，有较好的理论指导和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的维拉必利系列药物关键中间体2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法。

为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。

实现本发明的技术方案如下：

一种2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，以式(I)表示的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸按照如下步骤获得：

本发明所述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，该方法依次包括如下步骤：采用3,4-二羟基苯磺酰胺为原料,依次与溴化和取代反应,最后在两次水解下得到产品2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，避免了使用剧毒的硫酸二甲酯等有害原料，并降低了污染，有较好的应用范围。

进一步的，上述的2,3-二甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备新方法，包括以下步骤：

A.3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)的制备

在反应器中加入3,4-二甲氧基苯磺酰胺(Ⅱ)1倍，二氯甲烷2-10倍(重量比)和还原铁粉0.045-0.055倍(重量比)，搅拌均匀后再滴加加入0.36-0.41倍(重量比)溴素和2-4倍(重量比)二氯甲烷的混合溶液，然后升温至40-60℃反应2-6小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除溶剂后，得3,4-二甲氧基-5-溴苯磺酰胺(Ⅲ)；

B.3,4-二甲氧基-5-氰基苯磺酰胺(Ⅳ)的制备