[发明专利]一种口服用紫杉醇复合胶束

说明书

本发明涉及一种可供口服的紫杉醇复合胶束及其制备方法，属于医药制剂技术领域。其中，复合胶束中含有两种药物活性成分，一种为紫杉醇，另一种为p‑糖蛋白抑制剂，以两亲性聚合物作为载体。本发明是通过优化聚乙二醇占两亲性聚合物的比例以及紫杉醇与p‑糖蛋白抑制剂药物比例来制备纳米级别的复合胶束。与现有技术相比，通过本发明提供的制备方法所制得聚合物胶束具有以下优点：一是增加了紫杉醇的溶解度；二是提高了紫杉醇生物利用度；三是具有良好的稳定性。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种口服用的紫杉醇复合胶束。

背景技术

紫杉醇是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)所分离出的二萜。因为紫杉醇结合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制细胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批准用于治疗卵巢癌、乳癌、肺癌、头颈部癌以及胰脏癌。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，这使得配制安全且有效的治疗方法是困难的。

由于紫杉醇很小的溶解度(＜1μg/mL)和很差的胃肠道屏障透过性，导致紫杉醇不能口服，生物利用度低。目前临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂。如市售制剂泰素(Taxol)是由聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(50/50)制成的无色黏稠状溶液。但制剂中的聚氧乙烯蓖麻油引起病人严重的副反应，例如过敏反应、神经毒性和肾毒性。为降低紫杉醇制剂的毒性提高其疗效，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白纳米混悬液已在国内外上市，具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点；我国研发的紫杉醇脂质体也已上市；韩国上市的紫杉醇聚合物胶束剂型Genexol-PM在美国临床前和临床Ⅰ-Ⅲ期研究中，显示了良好的前景。

中国专利CN108697683A公开了口服紫杉烷组合物的制备方法，但制备过程使用了易引起人体过敏反应的表面活性剂如聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等。

中国专利CN100544714C公开了增溶紫杉醇的组合物及其制备方法，同样使用了具有一定毒性的乳化剂、表面活性剂等，且制备的组合物不形成具有纳米大小颗粒的细微分散体，而是形成具有几百纳米至几微米的颗粒的粗分散体。

聚合物胶束给药系统可以有效改善难溶性药物的溶解性，具有性质稳定、生物相容性好以及增溶能力强等优点，体外可形成热力学稳定体系。目前，胶束制剂的研究大多集中于注射给药。胶束制剂粒径小、性质稳定、制备方法简单，并对其包载的药物具有保护作用等优点，人们开始研究其作为口服给药的载体。将聚合物胶束开发为口服给药系统有助于减少药物对胃肠道的刺激。

紫杉醇在临床上最方便的给药途径被认为是口服途径，但由于紫杉醇的低溶解度、胃肠道中P-糖蛋白的外排以及肠或肝上细胞色素P-4503A4酶的代谢，使得紫杉醇很难跨过胃肠道屏障。研究者们采用了很多策略来提高紫杉醇的生物利用度，但是目前仍没有理想的紫杉醇口服剂型。因此开发一种生物利用度高的紫杉醇口服胶束是亟待解决的问题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可提高紫杉醇口服生物利用度的复合胶束，本发明的另一个目的在于提供了一种口服用紫杉醇复合胶束的制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明所述的一种可口服用的紫杉醇复合胶束，含有两种药物活性成分，一种为紫杉醇，另一种为p-糖蛋白抑制剂。其中，所述p-糖蛋白抑制剂为环孢素、他克莫司。

本发明所述的一种可口服用的紫杉醇复合胶束，以两亲性聚合物作为载体。

所述两亲性聚合物的亲水端为聚乙二醇(PEG)，疏水端为聚丙交酯(PLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，聚己内酯(PCL)，聚原酸酯(POE)中的一种。

所述聚乙二醇PEG总重量占两亲性聚合物的20％～70％，优选为50％。

所述两亲性聚合物的分子量为5,000～12,000道尔顿，优选为8000道尔顿。