[发明专利]一种曲格列汀杂质及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种曲格列汀杂质、其制备方法和用途，通过本发明可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，监控其生产及储存过程中的杂质产生情况，从而提高琥珀酸曲格列汀产品的质量标准，为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义，保障临床用药安全可靠性。

技术领域

本发明属于有机药物化学技术领域，特别涉及一种曲格列汀杂质、其制备方法和用途。

背景技术

琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗，其化学结构式如下：

药物的质量控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求，其杂质主要在药物生产及储存过程中产生。有关物质的研究与控制水平对药品质量的高低起着关键性作用。相比无机杂质和溶剂残留，有关物质的研究与控制较为复杂，在杂质的分离鉴定、来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面均需要结合药物结构特点、制备工艺、储存稳定性、临床应用特点等进行大量研究。

《琥珀酸曲格列汀的合成及初步HPLC质量控制研究》，何文鹏公开了A-E五种杂质，结构如下：

在美国专利US2012197018A1(中文同族CN101573351A)和US20090275750中均提及了一种曲格列汀(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸盐)的合成工艺，其主要工艺路线是以5-氟-2-溴甲苯为原料，经氰化，溴代，缩合，氨化，成盐合成曲格列汀。其中，专利US2012197018A1中所涉及的曲格列汀的合成工艺路线如下：

上述曲格列汀的合成工艺的具体合成工艺如下：

(1)上述化合物B(4-氟-2-甲基苯甲腈)的合成

将2-溴-5-氟甲苯(化合物A)(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2.0g，22mmol)在DMF(100mL)中加热回流24h。反应液用水稀释，乙酸乙酯提取，有机层MgSO₄干燥，蒸除溶剂得产物B(收率60％)。

(2)上述化合物C(2-溴甲基-4-氟苯甲腈)的合成

将4-氟-2-甲基苯甲腈(化合物B)(2.0g，14.8mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.64g，15mmol)，偶氮二异丁腈(AIBN)(100mg)溶于CCl₄中，氮气保护下，加热回流2h。冷至室温，过滤除去固体，浓缩得粗产物油状物，未经纯化直接用于下步反应。

(3)上述化合物E(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)的合成

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物D)(0.6g，3.8mmol)，2-溴甲基-4-氟苯甲腈(0.86g，4mmol)和碳酸钾(0.5g，4mmol)溶于DMSO(10mL)中，于60℃加热搅拌2h。用水稀释，乙酸乙酯提取，有机层用MgSO₄干燥，蒸除溶剂，残留物经柱色谱纯化，得0.66g产物(收率60％)。

(4)上述化合物F(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)的合成