[发明专利]制备BTK抑制剂泽布替尼的方法

权利要求书

1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与D-(+)-二苯甲酰酒石酸、以及Pd/C、氢气接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与HCl/二氧六环接触，以便获得式5所示化合物；

(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；

(5)使式7所示化合物与甲基磺酸接触，以便获得式I所示化合物泽布替尼，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：依次加入化合物1、化合物2、AcOH和甲苯，在氮气保护下，逐步升温搅拌至反应结束，冷却到室温，滤液浓缩，残留物过硅胶柱层析得式3所示化合物；

任选地，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:(1.0～1.5)；

任选地，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.2；

任选地，所述柱层析纯化采用体积比为(30～60):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱，优选柱层析纯化采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；

任选地，于80℃～95℃下使化合物1与化合物2接触反应2～3小时，优选于90℃下使化合物1与化合物2接触反应2小时15分钟。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，依次加入化合物1(27.6g,0.1mol)、化合物2(33.9g,0.12mol)、AcOH(30mL)和甲苯(480mL)。在氮气保护下，搅拌逐步升温到90℃，搅拌反应2小时15分钟。反应毕，冷却到室温，滤液浓缩，残留物过硅胶柱层析纯化(采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，收集的目标滤液再浓缩至干，得式3所示化合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向搅拌下的化合物3的THF溶液中加入D-DBTA和10％Pd/C，通入H₂搅拌至反应结束。反应液过滤，滤液浓缩，剩余物用饱和NaHCO₃洗涤后用甲醇和石油醚重结晶，再经后处理，得式4所示化合物；

任选地，所述化合物3、D-DBTA的摩尔比为1:(1.0～1.5)，优选化合物3、D-DBTA摩尔比为1:1.1；

任选地，所述化合物3、与10％Pd/C的质量比为1:0.05；

任选地，于35℃～40℃下，使化合物3、D-DBTA、10％Pd/C与H₂接触并搅拌反应2～2.5小时；

任选地，所述通入H₂的压力为2atm。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向化合物3(5.0g,0.01mol)的THF溶液(200mL)中加入D-DBTA(4.0g,0.011mol)和10％Pd/C(0.25g)，用氮气置换3次，再通入H₂(2atm)，保持在35～40℃下搅拌反应2小时10分钟。反应液过滤，滤液浓缩，剩余物用饱和NaHCO₃洗涤后用甲醇和石油醚重结晶，所得物再过反向柱，滤液减压浓缩至干得褐色油状物3.9g，为式4所示化合物。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：0℃下，向搅拌下的化合物4的四氧六环溶液中加入HCl/dioxane，搅拌反应。反应液进行后处理后，得式5所示化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：0℃下，向搅拌下的化合物4(35g，0.07mol)的四氧六环溶液(1000mL)中加入HCl/dioxane(4M,2000mL)，搅拌反应0.5h。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(1000mL)后用饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥和浓缩有机相后得白色固体26.6g，即为式5所示化合物。