[发明专利]制备BTK抑制剂泽布替尼的方法

说明书

本发明涉及一种制备BTK抑制剂泽布替尼的方法。本发明所述的方法，其使用易得到的、价格便宜的中间体，经过5步反应得到目标产物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种制备BTK抑制剂泽布替尼的方法。

背景技术

泽布替尼(Zanubrutinib)是一款强效的BTK抑制剂，作为单药或与其他疗法联合用药，在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。2018年8月和10月，百济神州向NMPA递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)与复发难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的新药上市申请，均被纳入优先审评通道。2019年11月15日，美国FDA批准了中国公司百济神州研发的泽布替尼以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市，其上市规格剂型为80mg的胶囊，商品名BRUKINSA。

泽布替尼的化学结构如式I所示：

目前泽布替尼的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成步骤较少，工艺简单、收率高、反应条件温和、可有效产业化的泽布替尼的新工艺及其制备方法。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与D-(+)-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)、以及Pd/C、氢气接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与HCl/dioxane接触，以便获得式5所示化合物；

(4)使式5所示化合物与式6所示化合物接触，以便获得式7所示化合物；

(5)使式7所示化合物与甲基磺酸(MsOH)接触，以便获得式I所示化合物泽布替尼，

发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，相对于现有工艺，本发明的合成路线及反应步骤简单，不需要进行极低温反应，反应条件温和，易于实现工业产业化。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式7所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。