[发明专利]一种氨噻肟酸二聚体的高纯度选择性制备和纯化方法

说明书

本发明公开了一种氨噻肟酸二聚体的高纯度选择性制备和纯化方法，包括如下步骤：A、在低沸点溶剂中加入氨噻肟酸和有机碱，搅拌溶清；B、制备混酐；C、选择性缩合：将步骤A所得氨噻肟酸溶液加入到步骤B所得混酐液体系中，加入催化剂，通过工艺条件的控制减少反式氨噻肟酸二聚体的生成，实现选择性缩合制备高纯度氨噻肟酸二聚体；D、产品纯化。本发明提供的氨噻肟酸二聚体制备和纯化方法，通过选择性缩合反应大大减少了反式异构体的生成，产品收率和纯度均明显提高。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种工艺简单、产品收率和纯度均较高的氨噻肟酸二聚体制备工艺。

背景技术

氨噻肟酸，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸(顺式)英文名2-(2-Aminothiazole-4-yl-2-methoxyiminoacetic acid(ATMIA)，结构式为

氨噻肟酸是第三、四代头孢菌素合成的原料，利用氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链合成的头孢类药物主要有：头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢特伦、头孢唑南、头孢地秦、头孢匹罗、头孢曲松和头孢噻林等。因此，氨噻肟酸是一种重要的医药中间体。

氨噻肟酸在生产过程中会产生二聚物，且该杂质在生产过程中无法避免，只能控制在某一范围。对于氨噻肟酸的生产，需要在生产过程中进行该杂质标准品进行液相定位及该杂质浓度计算，同时该杂质还会跟随氨噻肟酸进入下游药品生产过程，进而降低药效。

氨噻肟酸二聚体名称为2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2methoxyimino-N-[4-(1-methoxyimino-2-oxo-propyl]-acetamide结构式为

该氨噻肟酸二聚体还同时存在下列两种顺反异构，分别为式(1)和式(2)

目前，国内外还未发现通过化学合成与纯化的手段来制备该二聚体的文献报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、产品收率和纯度均较高的氨噻肟酸二聚体选择性制备和纯化方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。

一种氨噻肟酸二聚体的高纯度选择性制备和纯化方法，包括如下步骤：

A、制备氨噻肟酸溶液：在低沸点溶剂中加入氨噻肟酸和有机碱，控温0～10℃搅拌溶清；

B、制备混酐：在低沸点溶剂中加入氨噻肟酸和有机碱，控温0～10℃搅拌溶清，然后降温至-30～-40℃加特戊酰氯，N-甲基吗啉，控温-30～-20℃反应制得混酐液；

C、选择性缩合：将步骤A所得氨噻肟酸溶液加入到步骤B所得混酐液体系中，加入催化剂，通过工艺条件的控制减少反式氨噻肟酸二聚体的生成，实现选择性缩合制备高纯度氨噻肟酸二聚体；

D、产品纯化：步骤C所得反应体系经过滤取滤液，减压蒸馏除去低沸点溶剂及有机碱，滴加水析出固体产品，经过过滤、洗涤、干燥系列操作，得到终产品。

作为本发明的一种优选技术方案，步骤A、B中，所述低沸点溶剂采用低沸点非醇类溶剂，选自二氯甲烷、乙腈、碳酸二甲酯、乙酸乙酯的一种或几种组合；低沸点溶剂的重量用量比为氨噻肟的3-10倍。

作为本发明的一种优选技术方案，步骤A、B中，所述低沸点溶剂为二氯甲烷。

作为本发明的一种优选技术方案，步骤A、B中，所述有机碱为二乙胺、三乙胺、四甲基胍中的一种或几种组合；有机碱的重量用量比为氨噻肟的0.3～1.0倍。