[发明专利]一种贝诺酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种贝诺酯制备方法，涉及药物合成技术领域；本发明乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚为原料，在偶氮二羧酸酯类化合物和三苯基膦共同催化条件下直接合成贝诺酯。将对乙酰氨基酚和光延反应催化剂I三苯基膦加入反应瓶中，然后加入有机溶剂，再加入光延反应催化剂II，混合均匀；在20min内分批加入乙酰水杨酸，冰浴搅拌20min，然后升温至常温，磁力搅拌，反应8.5h后得贝诺酯。本发明使用光延反应催化体系催化乙酰水杨酸与对乙酰氨基苯酚酯化，步骤简单，仅需按照顺序将药品加入，工艺路线短，有效的降低了合成成本。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体的涉及一种贝诺酯的制备方法。

背景技术

贝诺酯(Benorylate)化学名：乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，又名扑炎痛、苯乐来，是非甾体类解热镇痛药，为阿司匹林与扑热息痛的酯化产物，主要用于消炎、解热、镇痛、治疗风湿病。不良反应较阿司匹林小，易于病人耐受。

目前贝诺酯的合成方法存在的问题：贝诺酯合成一般分为两种方法，一种方法是以阿司匹林为原料，不经酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对乙酰氨基酚酯化。虽然这种方法可以一步合成，但是反应条件中反应温度要保持在0℃以下，反应时间10小时以上，且反应所需要的缩合剂N,N-二甲基氯甲烯氯化铵的价格昂贵而且不稳定，所以这个工艺的应用价值比较低。另一种方法则是先对阿司匹林进行酰氯化，再跟对乙酰氨基酚酯化，但是阿司匹林酰氯不稳定，易在酯化前水解，导致收率变低，整个反应也要消耗大量的溶剂，且最后的产物难以快速有效的分离提纯。

发明内容

为解决以上问题，本发明的目的在于提供一种工艺简单，条件温和，反应易于控制，环境污染少的制备贝诺酯的方法。

11、为达到上述目的，本发明的技术方案为：一种贝诺酯的制备方法，在冰水浴条件下，将对乙酰氨基酚和光延反应催化剂I三苯基膦加入反应瓶中，然后加入有机溶剂，再加入光延反应催化剂II，混合均匀，在20min内分批加入乙酰水杨酸，冰浴搅拌20min，然后升温至常温，磁力搅拌，反应得贝诺酯，反应方程如下所示：

进一步的，所述光延反应催化剂II为偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。

进一步的，所述光延反应试剂为偶氮二甲酸二叔丁酯。

进一步的，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。

进一步的，所述有机试剂为四氢呋喃。

进一步的，所述磁力搅拌的转速为400-500/s。

进一步的，升温至常温后反应时间为8.5h。

进一步的，乙酰水杨酸与对乙酰氨基苯酚的物质的量比为1.2:1.0。

进一步的，三苯基膦与对乙酰氨基酚反应物质的量的比例为1.2:1.0，光延反应催化剂II与对乙酰氨基酚反应物质的量的比例为1.2:1.0。

进一步的，有机溶剂溶剂与对乙酰氨基酚反应比例为20:1，为体积摩尔比。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1、本发明使用光延反应催化体系催化乙酰水杨酸与对乙酰氨基苯酚酯化，步骤简单，仅需按照顺序将药品加入，工艺路线短，有效的降低了合成成本。

2、本发明合成条件温和，只需在加料时保持温度在0～5℃之间，剩余时间温度可维持室温，无需加压或气体保护装置，反应易于控制。

3、本发明使用四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷作为溶剂，反应结束后方便回收，不会对外界造成污染，而且光延反应的副产物三苯基氧膦也可进行回收利用。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述。