[发明专利]头孢地尼的制备方法

说明书

本发明提供了一种制备头孢地尼的方法，包括：将头孢骨架原料7‑氨基‑3‑乙烯基‑3‑头孢环‑4‑羧酸三氯乙酯与活性酯1‑[(Z)‑2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑2‑(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑直接缩合。本发明步骤少，收率及产物纯度高。

技术领域

本发明涉及制备头孢地尼的方法。

背景技术

头孢地尼是第三代口服头孢菌素，不仅保持了头孢克肟对G-菌的抗菌效力，而且还增强了现有口服头孢类抗生素对G+菌的作用，特别是对葡萄球菌属的抗菌效力。其可抑制90％以上的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、链球菌(包括肺炎链球菌)、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌，甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效，全球市场需求很大，近期国家推出MAH制度、DMF类似制度征求意见稿，旨在鼓励科研院所加大技术开发及转让等。

经全面检索，制备头孢地尼相关的现有技术数以百计，主要分成环合法、酰氯法和活性酯法三类。其中活性酯法主要是将7-AVCA和氨噻肟酸的活性酯缩合制得：

该法总收率不太高，一个重要原因是，该法所涉的这两个原料均需通过多步反应制得，以7-AVCA为例，无论以ACA、青霉素G还是GCLE为原料，反应步骤均繁多，大大拉低了总收率。另外，该法溶媒不易回收，污染大，后处理步骤等操作烦琐，很多时候需要多步操作甚至柱层析，一些文献提供了通过成盐得到高纯产物，如CN101974020B公开了二环己基胺盐。此外，目前所用的活性酯基本都为硫酯，CN101798313B授权保护了一种新型酯1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(AB-AE)，其稳定性较好。

发明内容

本发明弃用现有技术所用的原料组合——硫酯和7-AVCA，克服一定的技术偏见，提供一种全新思路的制备头孢地尼的方法。

本发明的头孢地尼的制备方法，包括：

将头孢骨架原料7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸三氯乙酯与活性酯1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑，直接进行缩合。所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸三氯乙酯亦称为7-AVCA三氯乙酯，可直接购买，也可通过将7-AVCA、三氯乙醇直接缩合制得。

任选地，所述活性酯与所述头孢骨架原料的摩尔比为1.1～1.2:1，如为1.2:1。

任选地，所述缩合反应在二环己基胺的存在下进行。

任选地，所述二环己基胺与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸三氯乙酯的摩尔比为1.1～1.5:1，如为1.3:1。

任选地，所述缩合反应温度可为10～30℃，如20℃。

任选地，所述缩合反应的溶剂含水和极性有机溶剂，如含水和四氢呋喃，水和四氢呋喃的体积比可为1:10。

任选地，所述缩合反应后，不经分离直接进行酯水解，通过直接加无机碱水解并在反应后的碱性体系原位得到头孢地尼二环己基胺盐；所述无机碱可为碳酸氢钠；水解反应pH可为7.5～8.0；水解后碱性体系原位得到的头孢地尼二环己基胺盐，可通过反应体系降温析晶实现将其分离，降温操作可降温至0℃以下，如降温至-20℃左右。

任选地，所述制备方法还包括依常规方法加酸处理所述二环己基胺盐得到头孢地尼自由碱，所述酸可为无机酸，如盐酸，通常可用该酸快速调pH值至3左右。

作为示例，本发明的制备方法包括：